Targeting the ATF4 pathway in cancer therapy

ATF4 综合应力响应 自噬 转录因子 未折叠蛋白反应 生物 细胞生物学 激酶 癌症研究 eIF2 翻译(生物学) 生物化学 内质网 细胞凋亡 信使核糖核酸 基因
作者
Dean Singleton,Adrian L. Harris
出处
期刊:Expert Opinion on Therapeutic Targets [Informa]
卷期号:16 (12): 1189-1202 被引量:111
标识
DOI:10.1517/14728222.2012.728207
摘要

Introduction: Activating transcription factor 4 (ATF4) is a member of the activating transcription factor family. ATF4 expression is increased in response to a diverse array of microenvironmental stresses including amino acid depletion, oxidative stress and endoplasmic reticulum (ER) stress that are sensed by upstream eukaryotic translation initiation factor 2α (eIF2α) kinases. In tumours, ATF4 expression is detected in hypoxic- and nutrient-deprived regions where it promotes metabolic homeostasis and cancer cell survival by transcriptionally regulating amino acid uptake and biosynthesis, autophagy, redox balance and angiogenesis. Areas covered: The mechanism governing translational expression of ATF4 is discussed along with the physiological roles of ATF4 in growth and development. Conditions that result in ATF4 expression in tumours are described with a focus on the role of ATF4 in cancer progression and treatment resistance. Several approaches to target ATF4 are presented including strategies aimed at inhibiting transcriptional activity or increasing degradation, approaches to reduce ATF4 translation by inhibiting upstream eIF2α kinases and targeting of downstream pathways that are regulated by ATF4 including amino acid biosynthesis, ER-associated degradation and autophagy. Expert opinion: The authors provide a number of suggestions that may assist in the development of ATF4 inhibitors.
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