Neutrophils Extracellular Traps Inhibition Improves PD-1 Blockade Immunotherapy in Colorectal Cancer

癌症研究 肿瘤微环境 结直肠癌 免疫检查点 免疫疗法 中性粒细胞胞外陷阱 封锁 免疫系统 癌症 癌症免疫疗法 医学 免疫学 炎症 内科学 受体
作者
Hongji Zhang,Yu Wang,Amblessed E. Onuma,Jianzhong He,Han Wang,Yuxuan Xia,Rhea Lal,Xiang Cheng,Gyulnara G. Kasumova,Zhiwei Hu,Meihong Deng,Joal D. Beane,Alex C. Kim,Hai Huang,Allan Tsung
出处
期刊:Cancers [MDPI AG]
卷期号:13 (21): 5333-5333 被引量:24
标识
DOI:10.3390/cancers13215333
摘要

Immune checkpoint inhibitors can improve the prognosis of patients with advanced malignancy; however, only a small subset of advanced colorectal cancer patients in microsatellite-instability-high or mismatch-repair-deficient colorectal cancer can benefit from immunotherapy. Unfortunately, the mechanism behind this ineffectiveness is unclear. The tumor microenvironment plays a critical role in cancer immunity, and may contribute to the inhibition of immune checkpoint inhibitors and other novel immunotherapies in patients with advanced cancer. Herein, we demonstrate that the DNase I enzyme plays a pivotal role in the degradation of NETs, significantly dampening the resistance to anti-PD-1 blockade in a mouse colorectal cancer model by attenuating tumor growth. Remarkably, DNase I decreases tumor-associated neutrophils and the formation of MC38 tumor cell-induced neutrophil extracellular trap formation in vivo. Mechanistically, the inhibition of neutrophil extracellular traps with DNase I results in the reversal of anti-PD-1 blockade resistance through increasing CD8+ T cell infiltration and cytotoxicity. These findings signify a novel approach to targeting the tumor microenvironment using DNase I alone or in combination with immune checkpoint inhibitors.
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