Alloreactive T cells deficient of the short-chain fatty acid receptor GPR109A induce less graft-versus-host disease.

丁酸盐 移植 生物 丙酸盐 细胞毒性T细胞 移植物抗宿主病 T细胞 化学 脂肪酸 免疫系统 受体 癌症研究 免疫学 CD8型 细胞生物学 白细胞介素2受体 炎症
作者
Melissa D. Docampo,Marina Burgos da Silva,Amina Lazrak,Katherine B Nichols,Sophia R. Lieberman,Ann E. Slingerland,Gabe K Armijo,Yusuke Shono,Chi L. Nguyen,Sebastien Monette,Emmanuel A Dwomoh,Nicole Lee,Clair D. Geary,Suelen Martins Perobelli,Melody Smith,Kate A Markey,Santosha Vardhana,Anastasia I. Kousa,Eli Zamir,Itamar Greenfield,Joseph C. Sun,Justin R. Cross,Jonathan U. Peled,Robert R. Jenq,Christoph K. Stein-Thoeringer,Marcel R M Rm van den Brink
出处
期刊:Blood [American Society of Hematology]
卷期号:139 (15): 2392-2405 被引量:3
标识
DOI:10.1182/blood.2021010719
摘要

The intestinal microbiota is essential for the fermentation of dietary fiber into short-chain fatty acids (SCFA) such as butyrate, acetate, and propionate. SCFAs can bind to the G-protein-coupled receptors GPR43 and GPR109A (HCAR2), with varying affinities to promote cellular effects in metabolism or changes in immune function. We explored the role of GPR109A as the main receptor for butyrate in mouse models of allogeneic hematopoietic cell transplantation (allo-HCT) and graft-versus-host disease (GVHD). Deletion of GPR109A in allo-HCT recipients did not affect GVHD, but transplantation of T cells from GPR109A knockout (KO) (Gpr109a-/-) mice into allo-HCT recipient mice significantly reduced GVHD morbidity and mortality compared with recipients of wild-type (WT) T cells. Recipients of Gpr109a-/- T cells exhibited less GVHD-associated target organ pathology and decreased proliferation and homing of alloreactive T cells to target tissues. Although Gpr109a-/- T cells did not exhibit immune deficits at a steady state, following allo-activation, Gpr109a-/- T cells underwent increased apoptosis and were impaired mitochondrial oxidative phosphorylation, which was reversible through antioxidant treatment with N-acetylcysteine (NAC). In conclusion, we found that GPR109A expression by allo-activated T cells is essential for metabolic homeostasis and expansion, which are necessary features to induce GVHD after allo-HCT.
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