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Multilevel prioritization of gene regulators associated with consensus molecular subtypes of colorectal cancer

生物 转录组 相互作用体 计算生物学 表观基因组 结直肠癌 转录因子 基因 染色质 表观遗传学 癌症 遗传学 基因表达 癌症研究 DNA甲基化
作者
Kai Song,Hao Cai,Hailong Zheng,Jing Yang,Liangliang Jin,Huiting Xiao,Jiashuai Zhang,Zhangxiang Zhao,Xin Li,Wen-Yuan Zhao,Xia Li
出处
期刊:Briefings in Bioinformatics [Oxford University Press]
卷期号:22 (5) 被引量:2
标识
DOI:10.1093/bib/bbab077
摘要

Consensus molecular subtypes (CMSs) are emerging as critical factor for prognosis and treatment of colorectal cancer. Gene regulators, including chromatin regulator, RNA-binding protein and transcriptional factor, are critical modulators of cancer hallmark, yet little is known regarding the underlying functional mechanism in CMSs. Herein, we identified a core set of 235 functional gene regulators (FGRs) by integrating genome, epigenome, transcriptome and interactome of CMSs. FGRs exhibited significant multi-omics alterations and impacts on cell lines growth, as well as significantly enriched cancer driver genes and pathways. Moreover, common FGRs played different roles in the context of CMSs. In accordance with the immune characteristics of CMSs, we found that the anti-tumor immune pathways were mainly activated by FGRs (e.g. STAT1 and CREBBP) in CMS1, while inhibited by FGRs in CMS2-4. FGRs mediated aberrant expression of ligands, which bind to receptor on immune cells, and modulated tumor immune microenvironment of subtypes. Intriguingly, systematic exploration of datasets using genomic and transcriptome co-similarity reveals the coordinated manner in FGRs act in CMSs to orchestrate their pathways and patients' prognosis. Expression signatures of the FGRs revealed an optimized CMS classifier, which demonstrated 88% concordance with the gold-standard classifier, but avoiding the influence of sample composition. Overall, our integrative analysis identified FGRs to regulate core tumorigenic processes/pathways across CMSs.
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