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Mesenchymal Stromal Cells Disrupt mTOR-Signaling and Aerobic Glycolysis During T-Cell Activation

生物 间充质干细胞 细胞生物学 PI3K/AKT/mTOR通路 T细胞 糖酵解 厌氧糖酵解 免疫系统 吲哚胺2,3-双加氧酶 雷帕霉素的作用靶点 干细胞 细胞 间质细胞 免疫学 癌症研究 信号转导 生物化学 新陈代谢 色氨酸 氨基酸
作者
Martin Böttcher,Andreas D. Hofmann,Heiko Bruns,Martina Haibach,Romy Loschinski,Domenica Saul,Andréas Mackensen,Katarina Le Blanc,Regina Jitschin,Dimitrios Mougiakakos
出处
期刊:Stem Cells [Oxford University Press]
卷期号:34 (2): 516-521 被引量:50
标识
DOI:10.1002/stem.2234
摘要

Abstract Mesenchymal stromal cells (MSCs) possess numerous regenerative and immune modulating functions. Transplantation across histocompatibility barriers is feasible due to their hypo-immunogenicity. MSCs have emerged as promising tools for treating graft-versus-host disease following allogeneic stem cell transplantation. It is well established that their clinical efficacy is substantially attributed to fine-tuning of T-cell responses. At the same time, increasing evidence suggests that metabolic processes control T-cell function and fate. Here, we investigated the MSCs' impact on the metabolic framework of activated T-cells. In fact, MSCs led to mitigated mTOR signaling. This phenomenon was accompanied by a weaker glycolytic response (including glucose uptake, glycolytic rate, and upregulation of glycolytic machinery) toward T-cell activating stimuli. Notably, MSCs express indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO), which mediates T-cell suppressive tryptophan catabolism. Our observations suggest that IDO-induced tryptophan depletion interferes with a tryptophan-sufficiency signal that promotes cellular mTOR activation. Despite an immediate suppression of T-cell responses, MSCs foster a metabolically quiescent T-cell phenotype characterized by reduced mTOR signaling and glycolysis, increased autophagy, and lower oxidative stress levels. In fact, those features have previously been shown to promote generation of long-lived memory cells and it remains to be elucidated how MSC-induced metabolic effects shape in vivo T-cell immunity.
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