Design, Synthesis, and Biological Evaluation of the First c-Met/HDAC Inhibitors Based on Pyridazinone Derivatives

药效团 HDAC1型 化学 双功能 IC50型 效力 激酶 免疫印迹 磷酸化 C-Met公司 药理学 组蛋白脱乙酰基酶 生物化学 体外 生物 组蛋白 受体 肝细胞生长因子 催化作用 基因
作者
Dong Lu,Juan Yan,Lang Wang,Hongchun Liu,Limin Zeng,Minmin Zhang,Wenwen Duan,Yinchun Ji,Jingchen Cao,Meiyu Geng,Aijun Shen,Youhong Hu
出处
期刊:ACS Medicinal Chemistry Letters [American Chemical Society]
卷期号:8 (8): 830-834 被引量:40
标识
DOI:10.1021/acsmedchemlett.7b00172
摘要

Simultaneous blockade of more than one pathway is considered to be a promising approach to overcome the low efficacy and acquired resistance of cancer therapies. Thus, a novel series of c-Met/HDAC bifunctional inhibitors was designed and synthesized by merging pharmacophores of c-Met and HDAC inhibitors. The most potent compound, 2m, inhibited c-Met kinase and HDAC1, with IC50 values of 0.71 and 38 nM, respectively, and showed efficient antiproliferative activities against both EBC-1 and HCT-116 cells with greater potency than the reference drug Chidamide. Western blot analysis revealed that compound 2m inhibited phosphorylation of c-Met and c-Met downstream signaling proteins and increased expression of Ac-H3 and p21 in EBC-1 cells in a dose-dependent manner. Our study presents novel compounds for the further exploration of dual c-Met/HDAC pathway inhibition achieved with a single molecule.
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