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The Neo-Open Reading Frame Peptides That Comprise the Tumor Framome Are a Rich Source of Neoantigens for Cancer Immunotherapy

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作者
Michael V. Martin,Salvador Aguilar-Rosas,Katka Franke,Mark Pieterse,Jamie van Langelaar,Renée Schreurs,Maarten F. Bijlsma,Marc G. Besselink,Jan Köster,Wim Timens,Mustafa Khasraw,David M. Ashley,Stephen T. Keir,Christian H. Ottensmeier,Emma V. King,Joanne Verheij,Cynthia Waasdorp,Peter J.M. Valk,Sem A.G. Engels,Ellen Oostenbach
出处
期刊:Cancer immunology research [American Association for Cancer Research]
卷期号:12 (6): 759-778 被引量:2
标识
DOI:10.1158/2326-6066.cir-23-0158
摘要

Identification of immunogenic cancer neoantigens as targets for therapy is challenging. Here, we integrate the whole-genome and long-read transcript sequencing of cancers to identify the collection of neo-open reading frame peptides (NOP) expressed in tumors. We termed this collection of NOPs the tumor framome. NOPs represent tumor-specific peptides that are different from wild-type proteins and may be strongly immunogenic. We describe a class of hidden NOPs that derive from structural genomic variants involving an upstream protein coding gene driving expression and translation of noncoding regions of the genome downstream of a rearrangement breakpoint, i.e., where no gene annotation or evidence for transcription exists. The entire collection of NOPs represents a vast number of possible neoantigens particularly in tumors with many structural genomic variants and a low number of missense mutations. We show that NOPs are immunogenic and epitopes derived from NOPs can bind to MHC class I molecules. Finally, we provide evidence for the presence of memory T cells specific for hidden NOPs in peripheral blood from a patient with lung cancer. This work highlights NOPs as a major source of possible neoantigens for personalized cancer immunotherapy and provides a rationale for analyzing the complete cancer genome and transcriptome as a basis for the detection of NOPs.
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