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Disturbed mitochondrial dynamics in CD8+ TILs reinforce T cell exhaustion

细胞生物学 生物 动力学(音乐) CD8型 免疫学 免疫系统 心理学 教育学
作者
Yi-Ru Yu,Hana Imrichová,Haiping Wang,Tung Chao,Zhengtao Xiao,Min Gao,Marcela Rincón-Restrepo,Fabien Franco,Raphaël Genolet,Wan-Chen Cheng,Camilla Jandus,George Coukos,Yi-Fan Jiang,Jason W. Locasale,Alfred Zippelius,Po‐Tsun Liu,Li Tang,Christoph Bock,Nicola Vannini,Ping‐Chih Ho
出处
期刊:Nature Immunology [Nature Portfolio]
卷期号:21 (12): 1540-1551 被引量:402
标识
DOI:10.1038/s41590-020-0793-3
摘要

The metabolic challenges present in tumors attenuate the metabolic fitness and antitumor activity of tumor-infiltrating T lymphocytes (TILs). However, it remains unclear whether persistent metabolic insufficiency can imprint permanent T cell dysfunction. We found that TILs accumulated depolarized mitochondria as a result of decreased mitophagy activity and displayed functional, transcriptomic and epigenetic characteristics of terminally exhausted T cells. Mechanistically, reduced mitochondrial fitness in TILs was induced by the coordination of T cell receptor stimulation, microenvironmental stressors and PD-1 signaling. Enforced accumulation of depolarized mitochondria with pharmacological inhibitors induced epigenetic reprogramming toward terminal exhaustion, indicating that mitochondrial deregulation caused T cell exhaustion. Furthermore, supplementation with nicotinamide riboside enhanced T cell mitochondrial fitness and improved responsiveness to anti-PD-1 treatment. Together, our results reveal insights into how mitochondrial dynamics and quality orchestrate T cell antitumor responses and commitment to the exhaustion program. Ho and colleagues report that mitochondrial dysfunction and impaired mitophagy triggered by the tumor microenvironment lead to subsequent epigenetic changes and cause permanent T cell exhaustion and dysfunction.
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