MDM2-Mediated Ubiquitination of Angiotensin-Converting Enzyme 2 Contributes to the Development of Pulmonary Arterial Hypertension

血管紧张素转化酶2 安普克 泛素 磷酸化 医学 血管紧张素II 肺动脉高压 平方毫米 蛋白激酶A 缺氧(环境) 内分泌学 癌症研究 内科学 细胞生物学 泛素连接酶 药理学 化学 生物化学 生物 细胞凋亡 血压 2019年冠状病毒病(COVID-19) 有机化学 传染病(医学专业) 氧气 基因 疾病
作者
Hui Shen,Jiao Zhang,Chen Wang,Pritesh Jain,Mingmei Xiong,Xinxing Shi,Yuyang Lei,Shanshan Chen,Qian Yin,Patricia A. Thistlethwaite,Wang Jian,Kaizheng Gong,Zhao Yuan,Jason X.‐J. Yuan,John Y.‐J. Shyy
出处
期刊:Circulation [Ovid Technologies (Wolters Kluwer)]
卷期号:142 (12): 1190-1204 被引量:70
标识
DOI:10.1161/circulationaha.120.048191
摘要

Background: Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) converts angiotensin II, a potent vasoconstrictor, to angiotensin-(1–7) and is also a membrane protein that enables coronavirus disease 2019 (COVID-19) infectivity. AMP-activated protein kinase (AMPK) phosphorylation of ACE2 enhances ACE2 stability. This mode of posttranslational modification of ACE2 in vascular endothelial cells is causative of a pulmonary hypertension (PH)–protective phenotype. The oncoprotein MDM2 (murine double minute 2) is an E3 ligase that ubiquitinates its substrates to cause their degradation. In this study, we investigated whether MDM2 is involved in the posttranslational modification of ACE2 through its ubiquitination of ACE2, and whether an AMPK and MDM2 crosstalk regulates the pathogenesis of PH. Methods: Bioinformatic analyses were used to explore E3 ligase that ubiquitinates ACE2. Cultured endothelial cells, mouse models, and specimens from patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension were used to investigate the crosstalk between AMPK and MDM2 in regulating ACE2 phosphorylation and ubiquitination in the context of PH. Results: Levels of MDM2 were increased and those of ACE2 decreased in lung tissues or pulmonary arterial endothelial cells from patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension and rodent models of experimental PH. MDM2 inhibition by JNJ-165 reversed the SU5416/hypoxia-induced PH in C57BL/6 mice. ACE2-S680L mice (dephosphorylation at S680) showed PH susceptibility, and ectopic expression of ACE2-S680L/K788R (deubiquitination at K788) reduced experimental PH. Moreover, ACE2-K788R overexpression in mice with endothelial cell–specific AMPKα2 knockout mitigated PH. Conclusions: Maladapted posttranslational modification (phosphorylation and ubiquitination) of ACE2 at Ser-680 and Lys-788 is involved in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension and experimental PH. Thus, a combined intervention of AMPK and MDM2 in the pulmonary endothelium might be therapeutically effective in PH treatment.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
哭泣的映寒完成签到 ,获得积分10
3秒前
mrwang完成签到 ,获得积分10
7秒前
mia完成签到,获得积分10
11秒前
14秒前
稳重的秋天完成签到,获得积分20
16秒前
YC发布了新的文献求助10
20秒前
乃惜完成签到,获得积分10
31秒前
YC完成签到,获得积分10
33秒前
细心的如天完成签到 ,获得积分10
34秒前
Aurora完成签到 ,获得积分10
36秒前
btcat完成签到,获得积分10
48秒前
丹青完成签到 ,获得积分10
51秒前
pphss完成签到,获得积分10
54秒前
Jack80发布了新的文献求助200
55秒前
zgtmark完成签到,获得积分10
56秒前
温暖完成签到 ,获得积分10
1分钟前
碧蓝雁风完成签到 ,获得积分10
1分钟前
Kidmuse完成签到,获得积分10
1分钟前
困困困完成签到 ,获得积分10
1分钟前
ylkk完成签到 ,获得积分10
1分钟前
nuliguan完成签到 ,获得积分10
1分钟前
1分钟前
晚街听风完成签到 ,获得积分10
1分钟前
franca2005完成签到 ,获得积分10
1分钟前
kxdxng完成签到,获得积分10
1分钟前
婳祎完成签到 ,获得积分10
1分钟前
喵了个咪完成签到 ,获得积分10
1分钟前
烽烽烽发布了新的文献求助30
2分钟前
skippy完成签到 ,获得积分10
2分钟前
yy完成签到 ,获得积分10
2分钟前
t铁核桃1985完成签到 ,获得积分10
2分钟前
dhdhg完成签到 ,获得积分10
2分钟前
wguanmc完成签到,获得积分10
2分钟前
苏子轩完成签到 ,获得积分10
2分钟前
最美夕阳红完成签到,获得积分10
2分钟前
幽默的谷梦完成签到,获得积分10
2分钟前
如意竺完成签到,获得积分10
2分钟前
想飞的熊完成签到 ,获得积分10
2分钟前
属实有点拉胯完成签到 ,获得积分10
2分钟前
别具一格完成签到 ,获得积分10
2分钟前
高分求助中
좌파는 어떻게 좌파가 됐나:한국 급진노동운동의 형성과 궤적 2500
Sustainability in Tides Chemistry 1500
TM 5-855-1(Fundamentals of protective design for conventional weapons) 1000
Cognitive linguistics critical concepts in linguistics 800
Threaded Harmony: A Sustainable Approach to Fashion 799
Livre et militantisme : La Cité éditeur 1958-1967 500
氟盐冷却高温堆非能动余热排出性能及安全分析研究 500
热门求助领域 (近24小时)
化学 医学 生物 材料科学 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 基因 遗传学 催化作用 物理化学 免疫学 量子力学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3052652
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2709874
关于积分的说明 7418267
捐赠科研通 2354453
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1246090
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 605951
版权声明 595921