A targetable LIFR−NF-κB−LCN2 axis controls liver tumorigenesis and vulnerability to ferroptosis

肝癌 癌症研究 白血病抑制因子受体 基因敲除 癌变 生物 癌症 医学 肝细胞癌 细胞凋亡 下调和上调 免疫学 细胞因子 内科学 白细胞介素6 基因 白血病抑制因子 生物化学
作者
Fan Yao,Ying Deng,Yang Zhao,Ying Mei,Yilei Zhang,Xiaoguang Liu,Consuelo Martinez,Xiaohua Su,Roberto R. Rosato,Hongqi Teng,Qinglei Hang,Shannon Yap,Dahu Chen,Yumeng Wang,Mei-Ju May Chen,Mutian Zhang,Han Liang,Dong Xie,Xin Chen,Min Zhu,Jenny C. Chang,M. James You,Yutong Sun,Boyi Gan,Li Ma
出处
期刊:Nature Communications [Springer Nature]
卷期号:12 (1) 被引量:128
标识
DOI:10.1038/s41467-021-27452-9
摘要

Abstract The growing knowledge of ferroptosis has suggested the role and therapeutic potential of ferroptosis in cancer, but has not been translated into effective therapy. Liver cancer, primarily hepatocellular carcinoma (HCC), is highly lethal with limited treatment options. LIFR is frequently downregulated in HCC. Here, by studying hepatocyte-specific and inducible Lifr-knockout mice, we show that loss of Lifr promotes liver tumorigenesis and confers resistance to drug-induced ferroptosis. Mechanistically, loss of LIFR activates NF-κB signaling through SHP1, leading to upregulation of the iron-sequestering cytokine LCN2, which depletes iron and renders insensitivity to ferroptosis inducers. Notably, an LCN2-neutralizing antibody enhances the ferroptosis-inducing and anticancer effects of sorafenib on HCC patient-derived xenograft tumors with low LIFR expression and high LCN2 expression. Thus, anti-LCN2 therapy is a promising way to improve liver cancer treatment by targeting ferroptosis.
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