Structural Basis of Resistance to Anti-Cytochrome bc<sub>1</sub> Complex Inhibitors: Implication for Drug Improvement

蛋白质亚单位 化学 活动站点 药物发现 药品 结合位点 辅酶Q-细胞色素c还原酶 泛醇 生物化学 细胞色素c 生物 药理学 基因 线粒体
作者
Lothar Esser,Chao Yu,Di Xia
出处
期刊:Current Pharmaceutical Design [Bentham Science]
卷期号:20 (5): 704-724 被引量:23
标识
DOI:10.2174/138161282005140214163327
摘要

The emergence of drug resistance has devastating economic and social consequences, a testimonial of which is the rise and fall of inhibitors against the respiratory component cytochrome bc₁ complex, a time tested and highly effective target for disease control. Unfortunately, the mechanism of resistance is a multivariate problem, including primarily mutations in the gene of the cytochrome b subunit but also activation of alternative pathways of ubiquinol oxidation and pharmacokinetic effects. There is a considerable interest in designing new bc₁ inhibitors with novel modes of binding and lower propensity to induce the development of resistance. The accumulation of crystallographic data of bc₁ complexes with and without inhibitors bound provides the structural basis for rational drug design. In particular, the cytochrome b subunit offers two distinct active sites that can be targeted for inhibition - the quinol oxidation site and the quinone reduction site. This review brings together available structural information of inhibited bc₁ by various quinol oxidation- and reductionsite inhibitors, the inhibitor binding modes, conformational changes upon inhibitor binding of side chains in the active site and large scale domain movements of the iron-sulfur protein subunit. Structural data analysis provides a clear understanding of where and why existing inhibitors fail and points towards promising alternatives.

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