Structural basis for human TRPC5 channel inhibition by two distinct inhibitors

TRPC5公司 化学 生物物理学 蛋白质亚单位 抑制性突触后电位 细胞生物学 结合位点 离子通道 TRPC1型 生物化学 生物 受体 神经科学 基因
作者
Kangcheng Song,Miao Wei,Wenjun Guo,Li Quan,Yunlu Kang,Jing-Xiang Wu,Lei Chen
出处
期刊:eLife [eLife Sciences Publications Ltd]
卷期号:10 被引量:71
标识
DOI:10.7554/elife.63429
摘要

TRPC5 channel is a nonselective cation channel that participates in diverse physiological processes. TRPC5 inhibitors show promise in the treatment of anxiety disorder, depression, and kidney disease. However, the binding sites and inhibitory mechanism of TRPC5 inhibitors remain elusive. Here, we present the cryo-EM structures of human TRPC5 in complex with two distinct inhibitors, namely clemizole and HC-070, to the resolution of 2.7 Å. The structures reveal that clemizole binds inside the voltage sensor-like domain of each subunit. In contrast, HC-070 is wedged between adjacent subunits and replaces the glycerol group of a putative diacylglycerol molecule near the extracellular side. Moreover, we found mutations in the inhibitor binding pockets altered the potency of inhibitors. These structures suggest that both clemizole and HC-070 exert the inhibitory functions by stabilizing the ion channel in a nonconductive closed state. These results pave the way for further design and optimization of inhibitors targeting human TRPC5.

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