Massively parallel in vivo Perturb-seq reveals cell-type-specific transcriptional networks in cortical development

生物 转录组 电池类型 胚胎干细胞 向性 清脆的 计算生物学 巨量平行 表型 体内 细胞 离体 细胞生物学 重编程 基因 功能(生物学) 神经科学 遗传学 基因表达 计算机科学 并行计算 病毒
作者
Xinhe Zheng,Boli Wu,Yuejia Liu,Sean Simmons,Kwanho Kim,Grace S. Clarke,Abdullah Ashiq,Joshua Park,Jiwen Li,Zhilin Wang,Liqi Tong,Qizhao Wang,Keerthi Thirtamara Rajamani,Rodrigo Muñoz-Castañeda,Shang Mu,Tianbo Qi,Yunxiao Zhang,Zi Chao Ngiam,Naoto Ohte,Carina Hanashima,Zhuhao Wu,Xiangmin Xu,Joshua Z. Levin,Xin Jin
出处
期刊:Cell [Cell Press]
卷期号:187 (13): 3236-3248.e21 被引量:14
标识
DOI:10.1016/j.cell.2024.04.050
摘要

Leveraging AAVs' versatile tropism and labeling capacity, we expanded the scale of in vivo CRISPR screening with single-cell transcriptomic phenotyping across embryonic to adult brains and peripheral nervous systems. Through extensive tests of 86 vectors across AAV serotypes combined with a transposon system, we substantially amplified labeling efficacy and accelerated in vivo gene delivery from weeks to days. Our proof-of-principle in utero screen identified the pleiotropic effects of Foxg1, highlighting its tight regulation of distinct networks essential for cell fate specification of Layer 6 corticothalamic neurons. Notably, our platform can label >6% of cerebral cells, surpassing the current state-of-the-art efficacy at <0.1% by lentivirus, to achieve analysis of over 30,000 cells in one experiment and enable massively parallel in vivo Perturb-seq. Compatible with various phenotypic measurements (single-cell or spatial multi-omics), it presents a flexible approach to interrogate gene function across cell types in vivo, translating gene variants to their causal function.
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