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Protein interaction perturbation profiling at amino-acid resolution

计算生物学 生物 相互作用体 大规模并行测序 遗传学 纤毛 氨基酸 蛋白质-蛋白质相互作用 基因 DNA测序
作者
Jonathan Woodsmith,Luise Apelt,Victoria Casado‐Medrano,Ziya Özkan,Bernd Timmermann,Ulrich Stelzl
出处
期刊:Nature Methods [Nature Portfolio]
卷期号:14 (12): 1213-1221 被引量:38
标识
DOI:10.1038/nmeth.4464
摘要

A reverse two-hybrid approach combined with massively parallel programmed mutagenesis and sequencing allows profiling protein interaction determinants at amino-acid resolution, as demonstrated by identifying interaction-disrupting mutations in a cilia protein complex associated with Bardet–Biedl syndrome. The identification of genomic variants in healthy and diseased individuals continues to rapidly outpace our ability to functionally annotate these variants. Techniques that both systematically assay the functional consequences of nucleotide-resolution variation and can scale to hundreds of genes are urgently required. We designed a sensitive yeast two-hybrid-based 'off switch' for positive selection of interaction-disruptive variants from complex genetic libraries. Combined with massively parallel programmed mutagenesis and a sequencing readout, this method enables systematic profiling of protein-interaction determinants at amino-acid resolution. We defined >1,000 interaction-disrupting amino acid mutations across eight subunits of the BBSome, the major human cilia protein complex associated with the pleiotropic genetic disorder Bardet–Biedl syndrome. These high-resolution interaction-perturbation profiles provide a framework for interpreting patient-derived mutations across the entire protein complex and thus highlight how the impact of disease variation on interactome networks can be systematically assessed.
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