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PABPN1-Dependent mRNA Processing Induces Muscle Wasting

生物 眼咽肌营养不良 心肌细胞 肌肉萎缩 细胞生物学 浪费的 突变 肌病 肌营养不良 萎缩 分子生物学 内分泌学 遗传学 基因
作者
Muhammad Bilal Riaz,Yotam Raz,Maaike van Putten,Guillem Paniagua Soriano,Yvonne D. Krom,Bogdan I. Florea,Vered Raz
出处
期刊:PLOS Genetics 卷期号:12 (5): e1006031-e1006031 被引量:40
标识
DOI:10.1371/journal.pgen.1006031
摘要

Poly(A) Binding Protein Nuclear 1 (PABPN1) is a multifunctional regulator of mRNA processing, and its expression levels specifically decline in aging muscles. An expansion mutation in PABPN1 is the genetic cause of oculopharyngeal muscle dystrophy (OPMD), a late onset and rare myopathy. Moreover, reduced PABPN1 expression correlates with symptom manifestation in OPMD. PABPN1 regulates alternative polyadenylation site (PAS) utilization. However, the impact of PAS utilization on cell and tissue function is poorly understood. We hypothesized that altered PABPN1 expression levels is an underlying cause of muscle wasting. To test this, we stably down-regulated PABPN1 in mouse tibialis anterior (TA) muscles by localized injection of adeno-associated viruses expressing shRNA to PABPN1 (shPab). We found that a mild reduction in PABPN1 levels causes muscle pathology including myofiber atrophy, thickening of extracellular matrix and myofiber-type transition. Moreover, reduced PABPN1 levels caused a consistent decline in distal PAS utilization in the 3’-UTR of a subset of OPMD-dysregulated genes. This alternative PAS utilization led to up-regulation of Atrogin-1, a key muscle atrophy regulator, but down regulation of proteasomal genes. Additionally reduced PABPN1 levels caused a reduction in proteasomal activity, and transition in MyHC isotope expression pattern in myofibers. We suggest that PABPN1-mediated alternative PAS utilization plays a central role in aging-associated muscle wasting.
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