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Hallucinating structure-conditioned antibody libraries for target-specific binders

计算生物学 表位 抗体 生物信息学 合理设计 噬菌体展示 计算机科学 蛋白质工程 生物 免疫学 生物化学 基因 遗传学
作者
Sai Pooja Mahajan,Jeffrey A. Ruffolo,Rahel Frick,Jeffrey J. Gray
出处
期刊:Frontiers in Immunology [Frontiers Media SA]
卷期号:13 被引量:4
标识
DOI:10.3389/fimmu.2022.999034
摘要

Antibodies are widely developed and used as therapeutics to treat cancer, infectious disease, and inflammation. During development, initial leads routinely undergo additional engineering to increase their target affinity. Experimental methods for affinity maturation are expensive, laborious, and time-consuming and rarely allow the efficient exploration of the relevant design space. Deep learning (DL) models are transforming the field of protein engineering and design. While several DL-based protein design methods have shown promise, the antibody design problem is distinct, and specialized models for antibody design are desirable. Inspired by hallucination frameworks that leverage accurate structure prediction DL models, we propose the F v Hallucinator for designing antibody sequences, especially the CDR loops, conditioned on an antibody structure. Such a strategy generates targeted CDR libraries that retain the conformation of the binder and thereby the mode of binding to the epitope on the antigen. On a benchmark set of 60 antibodies, F v Hallucinator generates sequences resembling natural CDRs and recapitulates perplexity of canonical CDR clusters. Furthermore, the F v Hallucinator designs amino acid substitutions at the V H -V L interface that are enriched in human antibody repertoires and therapeutic antibodies. We propose a pipeline that screens F v Hallucinator designs to obtain a library enriched in binders for an antigen of interest. We apply this pipeline to the CDR H3 of the Trastuzumab-HER2 complex to generate in silico designs predicted to improve upon the binding affinity and interfacial properties of the original antibody. Thus, the F v Hallucinator pipeline enables generation of inexpensive, diverse, and targeted antibody libraries enriched in binders for antibody affinity maturation.
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