| 标题 |
[高分]
 学位论文 cGAS-STING通路决定细胞衰老的分子机制和病理功能研究 |
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吴芑柔 浙江大学
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| 其它 | 细胞衰老(Cellular Senescence)是一种细胞状态,其特征为不可逆的细胞周期停滞和特定的衰老相关分泌表型,是癌症等多种年龄相关疾病和退行性疾病的关键影响因子。进一步探究细胞衰老的分子机制为治疗相关人类疾病提供了新的方案。p53-p21和p16-RB信号通路是已知的导致细胞衰老的主要机制。DNA损伤反应激活并稳定肿瘤抑制因子p53,导致p21和p16上调,从而抑制蛋白激酶CDK2/4/6。CDKs的抑制导致RB的低磷酸化与活化,激活的RB与E2F转录因子相互作用并使其失活,从而在细胞周期的G1期-S期检查点处停滞细胞周期。c GAS-STING信号通路是感知细胞异常DNA的天然免疫应答机制,近年来的突破性进展发现c GAS-STING通路是导致细胞衰老的关键诱因之一。然而,STING信号诱导细胞发生衰老的分子机制还基本上一无所知。因此,解析c GAS-STING信号通路诱导细胞衰老的具体分子机制,对理解细胞衰老这一基本生理过程,以及探索相关人类疾病的干预新策略,都具有重要意义。利用DNA损伤诱导c GAS-STING通路激活的细胞模型,通过细胞遗传学的功能丧失分析,我们发现c GAS-STING信号通路的关键信号中介蛋白和转录因子IRF3,在多种类型细胞的衰老过程中起着关键作用。机制上,由TBK1介导而磷酸化激活的IRF3进入细胞核,与核内的肿瘤抑制因子/细胞衰老关键调控蛋白RB形成较为稳定的内源复合体,从而直接阻止CDK4/6-cyclin-RB复合体以及该复合体介导的RB超磷酸化,使RB保持在低磷酸化的活化状态并与E2F家族转录因子结合。IRF3-RB-E2F的三元复合体抑制了E2F家族蛋白驱动的细胞周期相关蛋白的表达,使细胞进入衰老状态。病理功能研究上,采用胆汁淤积诱导的肝脏纤维化模型分析肝星状细胞衰老的生理和病理功能。利用IRF3敲除的纤维化小鼠模型,我们发现STING-IRF3-RB信号轴在由损伤活化的肝星状细胞衰老中起关键作用。阻断该信号通路导致更严重的肝纤维化表型,并且该表型能够被CDK4/6的激酶抑制剂缓解。这些创新发现鉴定了核酸识别c GAS-STING-IRF3-RB的新型通路。 |
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