Non-canonical BIM-regulated energy metabolism determines drug-induced liver necrosis

生物能学 粒体自噬 糖酵解 线粒体 氧化磷酸化 程序性细胞死亡 细胞生物学 坏死 肝损伤 自噬 三磷酸腺苷 对乙酰氨基酚 氧化应激 生物 细胞凋亡 药理学 新陈代谢 生物化学 遗传学
作者
Rebekka Lambrecht,Franziska Rudolf,Anna‐Katharina Ückert,Valentina C. Sladky,Truong San Phan,Jasmin Jansen,Samara Naim,Thomas Kaufmann,Adrian Keogh,Susanne Kirschnek,Aswin Mangerich,Florian Stengel,Marcel Leist,Andreas Villunger,Thomas Brunner
出处
期刊:Cell Death & Differentiation [Springer Nature]
标识
DOI:10.1038/s41418-023-01245-7
摘要

Abstract Paracetamol (acetaminophen, APAP) overdose severely damages mitochondria and triggers several apoptotic processes in hepatocytes, but the final outcome is fulminant necrotic cell death, resulting in acute liver failure and mortality. Here, we studied this switch of cell death modes and demonstrate a non-canonical role of the apoptosis-regulating BCL-2 homolog BIM/Bcl2l11 in promoting necrosis by regulating cellular bioenergetics. BIM deficiency enhanced total ATP production and shifted the bioenergetic profile towards glycolysis, resulting in persistent protection from APAP-induced liver injury. Modulation of glucose levels and deletion of Mitofusins confirmed that severe APAP toxicity occurs only in cells dependent on oxidative phosphorylation. Glycolytic hepatocytes maintained elevated ATP levels and reduced ROS, which enabled lysosomal recycling of damaged mitochondria by mitophagy. The present study highlights how metabolism and bioenergetics affect drug-induced liver toxicity, and identifies BIM as important regulator of glycolysis, mitochondrial respiration, and oxidative stress signaling.
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