A kalihinol analog disrupts apicoplast function and vesicular trafficking in P. falciparum malaria

顶端体 恶性疟原虫 生物 生物发生 药物发现 疟疾 突变 药品 行动方式 功能(生物学) 遗传学 可药性 计算生物学 顶复亚门 细胞生物学 基因 药理学 生物化学 免疫学
作者
Zeinab Chahine,Steffen Abel,Thomas Hollin,Griffin L. Barnes,Jing-Gung Chung,Mary Elisabeth Daub,Isaline Renard,Jae‐Yeon Choi,Pratap Vydyam,Anasuya Pal,M. Alba-Argomaniz,Charles A.S. Banks,Jay S. Kirkwood,Anita Saraf,Isabel Camino,P. Castaneda,Mauro Cuevas,J. De Mercado-Arnanz,E. Fernandez-Alvaro,A. García-Pérez
出处
期刊:Science [American Association for the Advancement of Science]
卷期号:385 (6716) 被引量:7
标识
DOI:10.1126/science.adm7966
摘要

We report the discovery of MED6-189, an analog of the kalihinol family of isocyanoterpene natural products that is effective against drug-sensitive and drug-resistant Plasmodium falciparum strains, blocking both asexual replication and sexual differentiation. In vivo studies using a humanized mouse model of malaria confirm strong efficacy of the compound in animals with no apparent hemolytic activity or toxicity. Complementary chemical, molecular, and genomics analyses revealed that MED6-189 targets the parasite apicoplast and acts by inhibiting lipid biogenesis and cellular trafficking. Genetic analyses revealed that a mutation in PfSec13 , which encodes a component of the parasite secretory machinery, reduced susceptibility to the drug. Its high potency, excellent therapeutic profile, and distinctive mode of action make MED6-189 an excellent addition to the antimalarial drug pipeline.
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