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RIPK1 inhibitor Cpd-71 attenuates renal dysfunction in cisplatin-treated mice via attenuating necroptosis, inflammation and oxidative stress

坏死性下垂 药理学 氧化应激 顺铂 程序性细胞死亡 裂谷1 炎症 癌症研究 医学 化学 内科学 免疫学 生物化学 细胞凋亡 化疗
作者
Jianan Wang,Mingming Liu,Fang Wang,Biao Wei,Qin Yang,Yuting Cai,Xin Chen,Xue-Qi Liu,Ling Jiang,Chao Li,Xiaowei Hu,Ju-tao Yu,Tran Ma,Juan Jin,Yuangang Wu,Jun Li,Xiao‐Ming Meng
出处
期刊:Clinical Science [Portland Press]
卷期号:133 (14): 1609-1627 被引量:62
标识
DOI:10.1042/cs20190599
摘要

Abstract Acute kidney injury (AKI) is a destructive clinical condition induced by multiple insults including ischemic reperfusion, nephrotoxic drugs and sepsis. It is characterized by a sudden decline in renal function, in addition to excessive inflammation, oxidative stress and programmed cell death of renal tubular epithelial cells. RIPK1-mediated necroptosis plays an important role in AKI. In the present study, we evaluated the treatment effects of Compound-71 (Cpd-71), a novel RIPK1 inhibitor, by comparing with Necrostatin-1 (Nec-1), a classic RIPK1 inhibitor, which has several drawbacks like the narrow structure–activity relationship (SAR) profile, moderate potency and non-ideal pharmacokinetic properties, in vivo and in vitro. Our results showed that pretreatment of Cpd-71 attenuated cisplatin-induced renal injury, restored renal function and suppressed renal inflammation, oxidative stress and cell necroptosis. In addition, Cpd-71 inhibited renal damage while reducing the up-regulated serum creatinine (Cr) and blood urea nitrogen (BUN) levels in established AKI mice model. Consistently, we confirmed that Cpd-71 exhibited more effectively suppressive effect on cisplatin-induced renal tubular cell necroptosis than Nec-1, by physically binding to the allosteric type III ligand binding site of RIPK1, thereby reduced RIPK1 kinase activity, RIPK1/RIPK3 complex formation and phosphor-MLKL membrane translocation by molecular docking, Western blot, co-immunoprecipitation and cellular thermal shift assay (CETSA). Taken together, we currently showed that targeting RIPK1 with Cpd-71 may serve as a promising clinical candidate for AKI treatment.
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