Molecular mechanism of Aurora A kinase autophosphorylation and its allosteric activation by TPX2

自磷酸化 变构调节 细胞生物学 化学 磷酸化 激酶 生物物理学 生物 蛋白激酶A 生物化学 受体
作者
Adelajda Zorba,Vanessa Buosi,Steffen Kutter,Nadja Kern,Francesco Pontiggia,Young Min Cho,Dorothee Kern
出处
期刊:eLife [eLife Sciences Publications, Ltd.]
卷期号:3 被引量:104
标识
DOI:10.7554/elife.02667
摘要

We elucidate the molecular mechanisms of two distinct activation strategies (autophosphorylation and TPX2-mediated activation) in human Aurora A kinase. Classic allosteric activation is in play where either activation loop phosphorylation or TPX2 binding to a conserved hydrophobic groove shifts the equilibrium far towards the active conformation. We resolve the controversy about the mechanism of autophosphorylation by demonstrating intermolecular autophosphorylation in a long-lived dimer by combining X-ray crystallography with functional assays. We then address the allosteric activation by TPX2 through activity assays and the crystal structure of a domain-swapped dimer of dephosphorylated Aurora A and TPX21−25. While autophosphorylation is the key regulatory mechanism in the centrosomes in the early stages of mitosis, allosteric activation by TPX2 of dephosphorylated Aurora A could be at play in the spindle microtubules. The mechanistic insights into autophosphorylation and allosteric activation by TPX2 binding proposed here, may have implications for understanding regulation of other protein kinases.
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