LRRK2, un gène de la famille ROCO impliquée dans la maladie de Parkinson

1015 > La maladie de Parkinson (MP) est une affection neurodegenerative progressive, comportant cliniquement la triade bradykinesie, rigidite et tremblement au repos. La prevalence de cette maladie depasse 2 % chez les personnes âgees de plus de 65 ans. La MP est caracterisee par la perte massive et preferentielle des neurones dopaminergiques de la substantia nigra pars compacta, le plus souvent associee a des inclusions cytoplasmiques eosinophiles, les corps de Lewy, presents dans les neurones survivants. L’identification de rares familles dans lesquelles la MP segregeait selon un mode mendelien a permis d’enormes progres dans la comprehension de la physiopathologie de cette maladie, notamment grâce a l’identification et a la caracterisation des genes responsables de ces formes monogeniques. Le gene LRRK2 (leucinerich repeat kinase 2) est le dernier-ne de cette liste croissante de genes. Le gene LRRK2, localise sur le chromosome 12 initialement dans une famille japonaise [1], a ete identifie recemment par deux groupes independants [2, 3] qui ont rapporte six mutations faux-sens differentes (Figure 1). La plupart de ces mutations sont rares, a l’exception de la mutation Arg1441Gly commune aux familles parkinsoniennes d’origine basque [2], d’ou le nom de « Dardarine » donne initialement a LRRK2, du mot basque dardara signifiant « tremblement ». Le gene de 144 kb qui code LRRK2, est constitue de 51 exons et s’exprime dans differents tissus, y compris le systeme nerveux central. La proteine de 2 527 acides amines appartient a la superfamille de proteines appelees ROCO qui sont des Ras/GTPases. A cote des deux domaines ROC (Ras of complex proteins) et COR (C-terminal of Roc), communs a toutes les proteines de cette superfamille, on trouve aussi d’autres domaines fonctionnels conserves : 12 repetitions riches en leucine (LRR) et un domaine WD40. LRRK2 possede aussi un domaine tyrosine kinase (MAPKKK pour mitogen activated protein kinase kinase kinase). L’importance de LRRK2 dans l’etiologie de la MP a ete soulignee recemment par l’identification d’une mutation frequente, Gly2019Ser, dans l’exon 41, decrite dans des formes familiales de MP, presentant une transmission autosomique dominante. Alors que sa frequence varie de 3 % a 6 % dans des cas familiaux de MP, originaires d’Europe [4-7], elle atteint plus de 40 % chez des patients d’origine nord-africaine [7]. En revanche, elle semble etre tres rare dans la population asiatique (< 0,1 %) S. Lesage, A.L. Leutenegger : Inserm U.679 (anciennement U.289), Laboratoire de neurologie et therapeutique experimentale. A. Brice : Inserm U.679 ( anciennement U.289), Laboratoire de neurologie et therapeutique experimentale, Departement de genetique, cytogenetique et embryologie, Federation de neurologie, UFR Pierre et Marie Curie. Groupe hospitalier Pitie-Salpetriere, AP-HP, 47, boulevard de l’Hopital, 75651 Paris Cedex 13, France. brice@ccr.jussieu.fr LRRK2, un gene de la famille ROCO impliquee dans la maladie de Parkinson