Cholesterol-Mediated Clustering of the HIV Fusion Protein gp41 in Lipid Bilayers

生物物理学 脂质双层 分子动力学 第41页 三聚体 固态核磁共振 脂质双层融合 材料科学 化学 结晶学 生物化学 生物 核磁共振 抗体 物理 计算化学 免疫学 表位 有机化学 二聚体
作者
Nhi Tran,Young Hoon Oh,Madeleine Sutherland,Qiang Cui,Mei Hong
出处
期刊:Journal of Molecular Biology [Elsevier]
卷期号:434 (2): 167345-167345 被引量:4
标识
DOI:10.1016/j.jmb.2021.167345
摘要

The envelope glycoprotein (Env) of the human immunodeficient virus (HIV-1) is known to cluster on the viral membrane surface to attach to target cells and cause membrane fusion for HIV-1 infection. However, the molecular structural mechanisms that drive Env clustering remain opaque. Here, we use solid-state NMR spectroscopy and molecular dynamics (MD) simulations to investigate nanometer-scale clustering of the membrane-proximal external region (MPER) and transmembrane domain (TMD) of gp41, the fusion protein component of Env. Using 19F solid-state NMR experiments of mixed fluorinated peptides, we show that MPER-TMD trimers form clusters with interdigitated MPER helices in cholesterol-containing membranes. Inter-trimer 19F-19F cross peaks, which are indicative of spatial contacts within ∼2 nm, are observed in cholesterol-rich virus-mimetic membranes but are suppressed in cholesterol-free model membranes. Water-peptide and lipid-peptide cross peaks in 2D 1H-19F correlation spectra indicate that the MPER is well embedded in model phosphocholine membranes but is more exposed to the surface of the virus-mimetic membrane. These experimental results are reproduced in coarse-grained and atomistic molecular dynamics simulations, which suggest that the effects of cholesterol on gp41 clustering is likely via indirect modulation of the MPER orientation. Cholesterol binding to the helix-turn-helix region of the MPER-TMD causes a parallel orientation of the MPER with the membrane surface, thus allowing MPERs of neighboring trimers to interact with each other to cause clustering. These solid-state NMR data and molecular dynamics simulations suggest that MPER and cholesterol cooperatively govern the clustering of gp41 trimers during virus-cell membrane fusion.
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