Easy Access to Phosphonothioates

A simple, mild, and straightforward route to phosphonothioates from alkyl bromides and H-phosphonates (see scheme), in a two-step procedure based on thiocyanate chemistry, is described. A new and particularly mild method for the formation of phosphorus–sulfur bonds has been achieved through base-catalyzed addition of thiocyanate to the corresponding H-phosphine oxide, phosphinate, or phosphonate. This reaction procedure offers many advantages: the use as starting material of a stable and not oxygen-sensitive phosphorus(V) species, particularly mild and nonaqueous reaction conditions and workup (a pivotal point for these sensitive phosphonothioates), and, through optimized access to thiocyanates, a wider scope of substrates. This method has been applied to achieve the synthesis of substrate analogues for the study of antibody-catalyzed hydrolysis of acetylcholinesterase inhibitor PhX (11). Dans cet article, nous décrivons une nouvelle méthode, particulièrement douce, de formation d'une liaison phosphore soufre. Elle consiste en l'addition, en présence d'une quantité catalytique de base, d'un thiocyanate sur un hydrogéno oxyde de phosphine, phosphinate ou phosphonate. Cette procédure offre plusieurs avantages: les produits de départs sont des espèces du phosphore(V) stables et peu sensibles à l'oxygène; le traitement se fait dans des conditions douces et non aqueuse, un point crucial pour les phosphonothioates fragiles formés; enfin, grâce à un accès optimisé à divers phosphonothioates, un plus large panel de produits de départ est accessible. Cette méthode a été appliquée à la synthèse d′analogues de substrats pour l'étude de la catalyse abzymatique de l'hydrolyse d'inhibiteurs de l'acétylcholine estérase comme le PhX (11).