Constitutive activation of activin receptor-like kinase 3 in chondrocytes exacerbates skeletal dysplasia in mice with achondroplasia

软骨发育不全 发育不良 成纤维细胞生长因子 信号转导 内分泌学 生物 内科学 BMPR2型 骨软骨发育不良 激活素2型受体 表型 软骨细胞 软骨发生 骨形态发生蛋白 成纤维细胞生长因子受体3 侏儒症 细胞生物学 骨生长 串扰 激活素受体 骨形态发生蛋白受体 突变 成纤维细胞生长因子受体 转化生长因子 突变体 成纤维细胞 激酶 硫氧化物9 癌症研究 蛋白激酶A 肌肉肥大 生长因子 成骨细胞 自磷酸化 受体
作者
Min Kyung Jin,Hangang Chen,Huabing Qi,Shuo Huang,Xiaoqing Luo,Junmei Qi,Peng Yang,Junlan Huang,Qiaoyan Tan,Fengtao Luo,Jing Yang,Liang Kuang,Can Li,Hua Chen,Xiaolan Du,Yangli Xie,Nan Su,Lin Chen
出处
期刊:Journal of Bone and Mineral Research [Oxford University Press]
卷期号:41 (1): 60-72
标识
DOI:10.1093/jbmr/zjaf142
摘要

Achondroplasia (ACH), the most common skeletal dysplasia in humans, is caused by gain-of-function mutations in fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3). Activation of FGFR3 and its downstream signaling pathways lead to disturbed chondrogenesis in ACH. Nevertheless, the pathogenic mechanism of ACH has yet not been fully elucidated. Previous studies have indicated that FGF and BMP signaling may have opposing actions on the growth plate development. To clarify the crosstalk between FGFR3 and activin receptor-like kinase 3 (ALK3) signaling in ACH, we generated caALK3col2-ACH mice expressing a constitutively active mutant of ALK3 in the chondrocytes of mice with ACH resulting from a Gly369Cys mutation in FGFR3. Unexpectedly, these mice exhibited a more severe chondrodysplasia phenotype than ACH mice, as evidenced by a greater decrease in chondrocyte proliferation and impaired hypertrophy of chondrocytes in the growth plates. These changes were correlated with an increased expression of p21 and activation of ERK/MAPK pathway. This study provides an in vivo genetic demonstration of the imbalanced interaction between the FGFR3 and ALK3 signaling pathways in the growth plate of caALK3col2-ACH mice, suggesting that the ERK/MAPK pathway play an essential role in growth plate chondrogenesis.
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