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Development of VHL-recruiting STING PROTACs that suppress innate immunity

干扰素基因刺激剂 泛素连接酶 蛋白酶体 兴奋剂 先天免疫系统 泛素 癌症研究 医学 细胞生物学 免疫学 生物 受体 免疫系统 内科学 工程类 基因 遗传学 航空航天工程
作者
Zhen-Gang Zhu,Rebecca L. Johnson,Zhigang Zhang,Laura E. Herring,Guochun Jiang,Blossom Damania,Lindsey I. James,Pengda Liu
出处
期刊:Research Square - Research Square
标识
DOI:10.21203/rs.3.rs-2496673/v1
摘要

Abstract STING acts as a cytosolic nucleotide sensor to trigger host defense upon viral or bacterial infection. While STING hyperactivation can exert anti-tumor effects by increasing T-cell filtrates, in other contexts hyperactivation of STING can contribute to autoimmune and neuroinflammatory diseases. Several STING targeting agonists and a smaller subset of antagonists have been developed, yet STING targeted degraders, or PROTACs, remain underexplored. Here, we report a series of STING-agonist derived PROTACs that promote STING degradation in renal cell carcinoma (RCC) cells. We show that our STING PROTACs activate STING and target activated/phospho-STING for degradation. Locking STING on the endoplasmic reticulum via site-directed mutagenesis disables STING translocation to the proteasome and resultingly blocks STING degradation. We also demonstrate that PROTAC treatment blocks downstream signaling events and attenuates the anti-viral response. Interestingly, we find that VHL acts as a bona fide E3 ligase for STING in RCC; thus, VHL-recruiting STING PROTACs further promote VHL-dependent STING degradation. Our study reveals the design and biological assessment of VHL-recruiting agonist-derived STING PROTACs, as well as demonstrates an example of hijacking a physiological E3 ligase to enhance target protein degradation.
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