Algorithm for molecular diagnosis of hereditary pathology associated with single-gene CNVs

Моногенные вариации числа копий участков ДНК (CNV) у пациентов с нарушением психомоторного развития выявляются с частотой до 10%. Исход данного типа аберраций более очевиден, если затронут дозозависимый ген, ассоциированный с заболеванием. Однако патологический фенотип может формироваться в результате гемизиготизации рецессивного варианта нуклеотидной последовательности на интактном гомологе или при сочетании CNV и нуклеотидного варианта (компаундная гетерозигота). Нами разработан и апробирован для 1176 пациентов алгоритм молекулярной диагностики наследственной патологии, ассоциированной с моногенными CNV. Патогенные, вероятно патогенные и структурные хромосомные аберрации с неопределенной клинической значимостью выявлены у 478 пробандов (40,6%), в том числе моногенные CNV - у 60 пациентов (5,1%). Среди 32 моногенных аберраций, присутствие которых подтверждено методом ПЦР в реальном времени, большая часть была унаследована от здоровых родителей (23 CNV или 72%). Семи пациентам проведено секвенирование. Ни одного патогенного варианта нуклеотидной последовательности на интактном гомологе выявлено не было, однако в ряде случаев обнаружены не описанные ранее варианты неопределенного значения в генах, не вовлеченных в CNV. Single-gene copy number variations (CNVs) in patients with impaired psychomotor development are detected with a frequency of up to 10%. The outcome of this type of aberration is more obvious if a dosage-sensitive gene associated with the disease is affected. However, a pathological phenotype can also be formed as a result of hemizygotization of a recessive nucleotide sequence variant from an intact homologue or by combining CNV and a nucleotide variant (compound heterozygote). We have developed and tested for 1176 patients an algorithm for the molecular diagnosis of hereditary pathology associated with single-gene CNV. Pathogenic, likely pathogenic and structural chromosomal aberrations with uncertain clinical significance were detected in 478 probands (40.6%), including monogenic CNV in 60 patients (5.1%). Among 32 single-gene aberrations, the presence of which was confirmed by real-time PCR, most were inherited from healthy parents (23 CNV or 72%). Seven patients underwent sequencing. Not a single pathogenic nucleotide sequence variant was identified on the intact homologue, but in some cases, previously unreported variants of uncertain significance were found in genes not involved in CNV.