Tumor-Immunzell-Interaktion und Seneszenz-assoziierte Moleküle im kolorektalen Karzinom

Ausgelöst durch potenziell protumorigene, zellschädigende Ereignisse stellt zelluläre Seneszenz eine Barriere gegen maligne Entartung dar. Seneszenzinduktion führt zu Veränderungen auf zellulärer Ebene (Chromatinstruktur, Metabolismus, Zellzyklusarrest) und alteriert die Interaktion der seneszenten (Tumor‑)Zellen mit ihrer Mikroumgebung. Seneszente Zellen modellieren die Tumor-Immunüberwachung, induzieren aber durch das veränderte Sekretom auch promaligne Prozesse. In dieser Arbeit werden Nachweismethoden und prognostische Implikationen zellulärer Seneszenz im kolorektalen Karzinom (CRC) untersucht und es soll zum Verständnis der Interaktion seneszenter CRC-Zellen mit dem Immunsystem beigetragen werden. Seneszenz-assoziierte Moleküle wurden immunhistochemisch an einem Tissue Microarray (TMA) von n = 598 CRC-Patienten untersucht. Eine Korrelation der Expression mit krankheitsspezifischem Überleben (DSS) und progressionsfreiem Überleben (PFS) wurde untersucht. An konsekutiven TMA-Schnitten wurde die räumliche Beziehung p21- und CD8-positiver Zellen untersucht. In vitro wurde Seneszenz an CRC-Zelllinien induziert und deren Interaktion in Ko-Kultur mit verschiedenen Immunzelllinien funktionell untersucht. Die Expression Seneszenz-assoziierter Moleküle und die räumliche Beziehung zwischen p21- und CD8-positiven Zellen korrelieren signifikant mit DSS und PFS. Sowohl die Abwesenheit als auch eine extrem hohe Expression Seneszenz-assoziierter Moleküle sind mit einer negativen Prognose verknüpft. In vitro werden seneszente CRC-Zellen dosisabhängig durch Immunzellen über direkten Zell-Zell-Kontakt und Apoptoseinduktion eliminiert. Als Nachweis einer wichtigen Barrierefunktion gegen maligne Entartung haben Seneszenzmarker signifikante prognostische Relevanz im CRC. Unsere Ergebnisse verdeutlichen darüber hinaus den pleiotropen Effekt zellulärer Seneszenz in vivo. Die Auswirkungen zellulärer Seneszenz sind abhängig von der Mikroumgebung und der Immunüberwachung seneszenter Zellen.