Single-cell spatial transcriptomic profiling defines a pathogenic inflammatory niche in chronic active multiple sclerosis lesions

生物 小胶质细胞 多发性硬化 实验性自身免疫性脑脊髓炎 转录组 免疫系统 炎症 表型 免疫学 脂质代谢 干扰素 细胞 下调和上调 脱髓鞘病 微阵列 细胞生物学 利基 微阵列分析技术 芬戈莫德 病变 T细胞 基因表达谱
作者
Ruoqing Feng,Lena Spieth,Lu Liu,Stefan A. Berghoff,Jonas Franz,Qian Liu,Zhen Wang,Vini Tiwari,Simona Vitale,Simon Frerich,Sergi Florensa,Niels Junker,Ludwig Huber,Marco Keller,Christoph Müller,Franz Bracher,Xiaoke Ge,Patrick C.N. Rensen,Gijs Kooij,Leon Hosang
出处
期刊:Immunity [Cell Press]
卷期号:58 (12): 2989-3005.e10 被引量:7
标识
DOI:10.1016/j.immuni.2025.10.003
摘要

Compartmentalized inflammation is a key driver of multiple sclerosis (MS) progression, but the mechanisms sustaining its persistence remain unclear. A hallmark of this persistent and slowly evolving inflammatory process is chronic active MS lesions. We generated a high-resolution, single-cell molecular and spatial atlas of such lesions by combining single-nucleus RNA sequencing (snRNA-seq) with multiplexed error-robust fluorescence in situ hybridization (MERFISH). Within lesion rims, we identified CD8+ T cell niches associated with inflamed microglia displaying an interferon response and upregulated lipid metabolism. To investigate their function, we deleted ATP-binding cassette transporters A1 and G1 (ABCA1/G1) in the microglia of mice with experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), which increased the formation of lipid-storing phagocytes that amplified inflammation. Moreover, pharmacologically targeting sterol metabolism mitigated foam cell formation and inflammatory demyelination in EAE. Thus, our high-resolution map of immune niches in chronic active MS lesions identifies a role for lipid-storing, dysfunctional microglia in persistent neuroinflammation.
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