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The Optimization of a Novel, Weak Bromo and Extra Terminal Domain (BET) Bromodomain Fragment Ligand to a Potent and Selective Second Bromodomain (BD2) Inhibitor

溴尿嘧啶 化学 表观遗传学 配体(生物化学) BRD4 同源建模 立体化学 小分子 体内 计算生物学 组合化学 生物化学 受体 遗传学 基因 生物
作者
Jonathan Seal,Sophie Atkinson,Helen E. Aylott,Paul Bamborough,Chun‐wa Chung,Royston C. B. Copley,Laurie J. Gordon,Paola Grandi,James R. Gray,Lee A. Harrison,Thomas G. Hayhow,Matthew Lindon,Cassie Messenger,Anne-Marie Michon,Darren J. Mitchell,Alex Preston,Rab K. Prinjha,Inmaculada Rioja,S. Taylor,Ian D. Wall,Robert J. Watson,James M. Woolven,Emmanuel H. Demont
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:63 (17): 9093-9126 被引量:39
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c00796
摘要

The profound efficacy, yet associated toxicity of pan-BET inhibitors is well documented. The possibility of an ameliorated safety profile driven by significantly selective (>100-fold) inhibition of a subset of the eight bromodomains is enticing, but challenging given the close homology. Herein, we describe the X-ray crystal structure-directed optimization of a novel weak fragment ligand with a pan-second bromodomain (BD2) bias, to potent and highly BD2 selective inhibitors. A template hopping approach, enabled by our parallel research into an orthogonal template (15, GSK046), was the basis for the high selectivity observed. This culminated in two tool molecules, 20 (GSK620) and 56 (GSK549), which showed an anti-inflammatory phenotype in human whole blood, confirming their cellular target engagement. Excellent broad selectivity, developability, and in vivo oral pharmacokinetics characterize these tools, which we hope will be of broad utility to the field of epigenetics research.
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