In situ analyses of molecular mechanisms of colorectal carcinogenesis

Die beiden Hauptwege der kolorektalen Karzinogenese umfassen die klassische Adenom-Karzinom-Sequenz und die serratierte Route. In der klassischen Adenom-Karzinom-Sequenz findet sich initial haufig eine Mutation des APC-Gens, die zu einer Aktivierung des WNT/β-Catenin-Signalwegs fuhrt. Ist der WNT-Signalweg aktiviert, vermittelt β-Catenin die Transkription verschiedener Faktoren, die die Migration, Invasion und Proliferation der Zellen bedingen. Obwohl in allen Tumorzellen eine APC-Mutation auftritt, findet sich in den Tumoren ein heterogenes Verteilungsmuster von β-Catenin, welches auch einen wichtigen prognostischen Marker darstellt. Ein ahnliches Bild zeigt sich fur γ-Catenin, das unabhangig von β-Catenin exprimiert wird. Deutlich homogener ist dagegen die Expression von TCF4 und LEF1, der beiden Hauptbindungspartner von β- und γ-Catenin, die ebenfalls wichtige prognostische Marker darstellen. Im TRAIL-Signalweg, der therapeutisch interessant ist, zeigt sich haufig ein Verlust der Hauptrezeptoren TRAIL-R1 und TRAIL-R2. Zudem korreliert die Membranstandigkeit beider Faktoren mit einem besseren Gesamtuberleben. Diese Ergebnisse konnten therapeutisch relevant sein hinsichtlich einer Therapie mit rekombinanten TRAIL-Molekulen, die an TRAIL-R1 und TRAIL-R2 binden. In der serratierten Route spielt initial eine onkogen vermittelte Seneszenz eine wesentliche Rolle, die durch eine Aktivierung des KRAS- oder BRAF-Onkogens vermittelt wird. Diese Seneszenzblockade wird durch eine Hypermethylierung am p16INK4a-Promoter durchbrochen und fuhrt zur Entwicklung invasiver Tumoren. Auch SIRT1 und c-Myc tragen zu einer Progression der Lasionen in der serratierten Route bei und werden sowohl durch den RAS/RAF/MAPK-Kinase-Signalweg als auch durch den WNT/β-Catenin-Signalweg aktiviert.