Chemoproteomics Reveals Disruption of Metal Homeostasis and Metalloproteins by the Antibiotic Holomycin

延胡索酶 金属蛋白 化学 生物化学 半胱氨酸 蛋白质组 蛋白质水解 蛋白酵素 蛋白质组学 基因 有机化学
作者
Andrew N. Chan,Xiaoyan Chen,Julia A. Falco,Daniel W. Bak,Eranthie Weerapana,Бо Ли
出处
期刊:ACS Chemical Biology [American Chemical Society]
卷期号:18 (9): 1909-1914 被引量:1
标识
DOI:10.1021/acschembio.3c00360
摘要

The natural product holomycin contains a unique cyclic ene-disulfide and exhibits broad-spectrum antimicrobial activities. Reduced holomycin chelates metal ions with a high affinity and disrupts metal homeostasis in the cell. To identify cellular metalloproteins inhibited by holomycin, reactive-cysteine profiling was performed using isotopic tandem orthogonal proteolysis-activity-based protein profiling (isoTOP-ABPP). This chemoproteomic analysis demonstrated that holomycin treatment increases the reactivity of metal-coordinating cysteine residues in several zinc-dependent and iron-sulfur cluster-dependent enzymes, including carbonic anhydrase II and fumarase A. We validated that holomycin inhibits fumarase A activity in bacterial cells and diminishes the presence of iron-sulfur clusters in fumarase A. Whole-proteome abundance analysis revealed that holomycin treatment induces zinc and iron starvation and cellular stress. This study suggests that holomycin inhibits bacterial growth by impairing the functions of multiple metalloenzymes and sets the stage for investigating the impact of metal-binding molecules on metalloproteomes by using chemoproteomics.
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