Distinct structure and gating mechanism in diverse NMDA receptors with GluN2C and GluN2D subunits

门控 受体 机制(生物学) 化学 生物物理学 物理 细胞生物学 蛋白质亚单位 NMDA受体 生物 生物化学 量子力学 基因
作者
Jilin Zhang,Ming Zhang,Qinrui Wang,Han Wen,Zheyi Liu,Fangjun Wang,Yuhang Wang,Fenyong Yao,Nan Song,Zhenhui Kou,Yang Li,Fei Guo,Shujia Zhu
出处
期刊:Nature Structural & Molecular Biology [Springer Nature]
卷期号:30 (5): 629-639 被引量:11
标识
DOI:10.1038/s41594-023-00959-z
摘要

N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors are heterotetramers comprising two GluN1 and two alternate GluN2 (N2A-N2D) subunits. Here we report full-length cryo-EM structures of the human N1-N2D di-heterotetramer (di-receptor), rat N1-N2C di-receptor and N1-N2A-N2C tri-heterotetramer (tri-receptor) at a best resolution of 3.0 Å. The bilobate N-terminal domain (NTD) in N2D intrinsically adopts a closed conformation, leading to a compact NTD tetramer in the N1-N2D receptor. Additionally, crosslinking the ligand-binding domain (LBD) of two N1 protomers significantly elevated the channel open probability (Po) in N1-N2D di-receptors. Surprisingly, the N1-N2C di-receptor adopted both symmetric (minor) and asymmetric (major) conformations, the latter further locked by an allosteric potentiator, PYD-106, binding to a pocket between the NTD and LBD in only one N2C protomer. Finally, the N2A and N2C subunits in the N1-N2A-N2C tri-receptor display a conformation close to one protomer in the N1-N2A and N1-N2C di-receptors, respectively. These findings provide a comprehensive structural understanding of diverse function in major NMDA receptor subtypes.
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