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Senescent CD4 + T Cells Drive Diabetic Periodontitis via JAK-STAT-ROS-p38 MAPK

过继性细胞移植 下调和上调 MAPK/ERK通路 发病机制 趋化因子 牙周炎 T细胞 肿瘤坏死因子α 癌症研究 免疫学 免疫系统 生物 细胞生物学 p38丝裂原活化蛋白激酶 衰老 炎症 细胞 效应器 医学 信号转导 趋化因子受体 细胞毒性T细胞 转染 细胞疗法 细胞因子 促炎细胞因子 蛋白激酶A CD8型 表型 细胞凋亡
作者
M. Zhang,Lingxiao Meng,X. Li,Y. Zhang,R. Yuan,Shanshan Liu,Hongrui Liu,Mengzhe Li
出处
期刊:Journal of Dental Research [SAGE Publishing]
卷期号:: 220345251400253-220345251400253
标识
DOI:10.1177/00220345251400253
摘要

Diabetic periodontitis (DPD) is recognized as a common complication of diabetes mellitus. It progresses rapidly and causes severe destruction of periodontal tissues. The condition often leads to a poor prognosis for affected patients. CD4 + T lymphocytes—pivotal effector cells in adaptive immunity—play a central role in driving DPD pathogenesis through immunometabolic dysregulation. The functional dynamics and contributions of CD4 + T cells to DPD pathogenesis remain insufficiently investigated. To investigate this, single-cell RNA sequencing data from the gingival tissues of DPD mice in the Gene Expression Omnibus database were analyzed, identifying significant CD4 + T cell senescence in DPD. This finding was experimentally confirmed using a DPD mouse model. Furthermore, through adoptive transfer experiments, we demonstrated that in DPD, senescent CD4 + T cells exacerbate the release of senescence-associated secretory phenotype (SASP). SASP chemokines recruit immune cells, which in turn release additional inflammatory factors, creating a self-amplifying cycle that disrupts the Th17/Treg balance and worsens bone loss. This reveals the pathogenic role of senescent CD4 + T cells, whereas adoptive transfer of normal CD4 + T cells rescues this pathological process. Bioinformatics analysis linked CD4 + T cell senescence to the JAK-STAT and p38 MAPK signaling pathways. Subsequent experimental validation detected upregulated JAK-STAT and p38 MAPK activity in DPD gingival tissues. Pharmacological inhibition of these pathways in vitro markedly reduced CD4 + T cell senescence. Mechanistically, JAK-STAT activation elevated mitochondrial reactive oxygen species (mtROS), subsequently triggering the tumor necrosis factor α (TNF-α)–p38 MAPK axis. This cascade led to p53 upregulation and enhanced cellular senescence. This study clarifies the immunopathological mechanisms underlying CD4 + T cell senescence in DPD, emphasizing the crosstalk between metabolic dysregulation via JAK-STAT-mtROS and inflammatory signaling through TNF-α–p38 MAPK (proinflammatory signaling cascade). These findings provide novel perspectives for developing therapeutic strategies targeting CD4 + T cell senescence in DPD, thereby mitigating inflammatory factor release and inhibiting alveolar bone resorption.
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