Histone Deacetylase Inhibitors Directly Modulate T Cell Gene Expression and Signaling and Promote Development of Effector-Exhausted T Cells in Murine Tumors

癌症研究 肿瘤微环境 T细胞 效应器 CD8型 组蛋白脱乙酰基酶 免疫系统 细胞毒性T细胞 生物 表观遗传学 免疫检查点 免疫疗法 免疫学 组蛋白 基因 生物化学 体外
作者
Mohammed L. Ibrahim,Hong Zheng,Margaret L. Barlow,Yousuf Latif,Zhihua Chen,Xiaoqing Yu,Amer A. Beg
出处
期刊:Journal of Immunology [The American Association of Immunologists]
标识
DOI:10.4049/jimmunol.2300475
摘要

Abstract Epigenetic regulation plays a crucial role in the development and progression of cancer, including the regulation of antitumor immunity. The reversible nature of epigenetic modifications offers potential therapeutic avenues for cancer treatment. In particular, histone deacetylase (HDAC) inhibitors (HDACis) have been shown to promote antitumor T cell immunity by regulating myeloid cell types, enhancing tumor Ag presentation, and increasing expression of chemokines. HDACis are currently being evaluated to determine whether they can increase the response rate of immune checkpoint inhibitors in cancer patients. Although the potential direct effect of HDACis on T cells likely impacts antitumor immunity, little is known about how HDAC inhibition alters the transcriptomic profile of T cells. In this article, we show that two clinical-stage HDACis profoundly impact gene expression and signaling networks in CD8+ and CD4+ T cells. Specifically, HDACis promoted T cell effector function by enhancing expression of TNF-α and IFN-γ and increasing CD8+ T cell cytotoxicity. Consistently, in a murine tumor model, HDACis led to enrichment of CD8+ T cell subsets with high expression of effector molecules (Prf1, Ifng, Gzmk, and Grmb) but also molecules associated with T cell exhaustion (Tox, Pdcd1, Lag3, and Havcr2). HDACis further generated a tumor microenvironment dominated by myeloid cells with immune suppressive signatures. These results indicate that HDACis directly and favorably augment T cell effector function but also increase their exhaustion signal in the tumor microenvironment, which may add a layer of complexity for achieving clinical benefit in combination with immune checkpoint inhibitors.
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