MECHANISMS OF CARDIAC DYSFUNCTION IN SEPSIS

线粒体 内质网 NADPH氧化酶 肌丝 内科学 活性氧 内分泌学 生物 细胞生物学 高磷酸化 农奴 黄嘌呤氧化酶 生物化学 化学 激酶 医学 心肌细胞 ATP酶
作者
Ion A. Hobai
出处
期刊:Shock [Ovid Technologies (Wolters Kluwer)]
卷期号:59 (4): 515-539 被引量:3
标识
DOI:10.1097/shk.0000000000001997
摘要

Studies in animal models of sepsis have elucidated an intricate network of signaling pathways that lead to the dysregulation of myocardial Ca 2+ handling and subsequently to a decrease in cardiac contractile force, in a sex- and model-dependent manner. After challenge with a lethal dose of LPS, male animals show a decrease in cellular Ca 2+ transients (ΔCa i ), with intact myofilament function, whereas female animals show myofilament dysfunction, with intact ΔCa i . Male mice challenged with a low, nonlethal dose of LPS also develop myofilament desensitization, with intact ΔCa i . In the cecal ligation and puncture (CLP) model, the causative mechanisms seem similar to those in the LPS model in male mice and are unknown in female subjects. ΔCa i decrease in male mice is primarily due to redox-dependent inhibition of sarco/endoplasmic reticulum Ca 2+ ATP-ase (SERCA). Reactive oxygen species (ROS) are overproduced by dysregulated mitochondria and the enzymes NADPH/NADH oxidase, cyclooxygenase, and xanthine oxidase. In addition to inhibiting SERCA, ROS amplify cardiomyocyte cytokine production and mitochondrial dysfunction, making the process self-propagating. In contrast, female animals may exhibit a natural redox resilience. Myofilament dysfunction is due to hyperphosphorylation of troponin I, troponin T cleavage by caspase-3, and overproduction of cGMP by NO-activated soluble guanylate cyclase. Depleted, dysfunctional, or uncoupled mitochondria likely synthesize less ATP in both sexes, but the role of energy deficit is not clear. NO produced by NO synthase (NOS)-3 and mitochondrial NOSs, protein kinases and phosphatases, the processes of autophagy and sarco/endoplasmic reticulum stress, and β-adrenergic insensitivity may also play currently uncertain roles.
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