A Novel Therapeutic Approach to Treating Obesity through Modulation of TGFβ Signaling

产热 内分泌学 内科学 产热素 白色脂肪组织 骨骼肌 生物 解偶联蛋白 医学 褐色脂肪组织 辅活化剂 脂肪组织 受体 基因 生物化学 转录因子
作者
Alan Koncarevic,Shingo Kajimura,Milton Cornwall-Brady,Amy Andreucci,Abigail E. Pullen,Dianne Sako,Ravindra Kumar,Asya V. Grinberg,Katia Liharska,Jeffrey A. Ucran,Elizabeth Howard,Bruce M. Spiegelman,Jasbir Seehra,Jennifer Lachey
出处
期刊:Endocrinology [Oxford University Press]
卷期号:153 (7): 3133-3146 被引量:105
标识
DOI:10.1210/en.2012-1016
摘要

Obesity results from disproportionately high energy intake relative to energy expenditure. Many therapeutic strategies have focused on the intake side of the equation, including pharmaceutical targeting of appetite and digestion. An alternative approach is to increase energy expenditure through physical activity or adaptive thermogenesis. A pharmacological way to increase muscle mass and hence exercise capacity is through inhibition of the activin receptor type IIB (ActRIIB). Muscle mass and strength is regulated, at least in part, by growth factors that signal via ActRIIB. Administration of a soluble ActRIIB protein comprised of a form of the extracellular domain of ActRIIB fused to a human Fc (ActRIIB-Fc) results in a substantial muscle mass increase in normal mice. However, ActRIIB is also present on and mediates the action of growth factors in adipose tissue, although the function of this system is poorly understood. In the current study, we report the effect of ActRIIB-Fc to suppress diet-induced obesity and linked metabolic dysfunctions in mice fed a high-fat diet. ActRIIB-Fc induced a brown fat-like thermogenic gene program in epididymal white fat, as shown by robustly increased expression of the thermogenic genes uncoupling protein 1 and peroxisomal proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α. Finally, we identified multiple ligands capable of reducing thermogenesis that represent likely target ligands for the ActRIIB-Fc effects on the white fat depots. These data demonstrate that novel therapeutic ActRIIB-Fc improves obesity and obesity-linked metabolic disease by both increasing skeletal muscle mass and by inducing a gene program of thermogenesis in the white adipose tissues.
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