Monoacylglycerol Lipase, a new anti-inflammatory and anti-fibrogenic target in the liver

Monoacylglycerol lipase, une nouvelle cible anti-inflammatoire et anti-fibrogène dans le foie L'inflammation soutenue médiée par les macrophages est une force motrice de la progression et la résolution de la fibrose. La monoacylglycérol lipase (MAGL) est l'enzyme qui ralentit la dégradation des monoacylglycérols. C‟est une enzyme proinflammatoire qui métabolise le 2-arachidonoylglycérol, un ligand des récepteurs endocannabinoïdes, en acide arachidonique. Ici, nous avons étudié l'impact de la MAGL sur l'inflammation et la fibrose au cours des lésions hépatiques chroniques. Les souris présentant une invalidation globale ou myéloïde (Mye-/-) du gène codant pour la MAGL et exposées de manière chronique au tétrachlorure de carbone (CCl4) étaient plus résistantes à l'inflammation et à la fibrose que les souris sauvages (WT). De même, l‟inhibition pharmacologique de la MAGL avec le MJN110 réduit l'expression des gènes pro-inflammatoires et ralenti la progression de la fibrose chez les souris ayant subi à une ligature de la voie biliaire principale. De plus, MJN110, un inhibiteur de la MAGL, a accéléré la régression de la fibrose après l'arrêt de l'administration de CCl4. Les expériences in vitro ont montré que les macrophages exposés à MJN110 ou isolés de souris MAGL Mye-/- présentent une sécrétion réduite des cytokines et des chimiokines après stimulation par le LPS. Ces effets étaient indépendants du récepteur des cannabinoïdes CB2 puisqu‟ils sont conservés chez des souris déficientes pour ce récepteur. Ils sont dépendants de l'autophagie dans les macrophages car ils ne sont plus observés dans des macrophages isolés de souris présentant une délétion du gène codant pour ATG5 dans la lignée myéloïde. Inversement, une augmentation du flux autophagique est observée après invalidation génétique ou inhibition pharmacologique de la MAGL. Ces données suggèrent que la MAGL pourrait être une nouvelle cible immuno-métabolique dans le foie, et démontrent que les inhibiteurs de la MAGL pourraient être intéressants pour la prise en charge de la fibrose associée aux maladies chroniques du foie.