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Antibody-drug conjugates (ADCs) delivering pyrrolobenzodiazepine (PBD) dimers for cancer therapy

卡奇霉素 药品 药物开发 医学 临床试验 CD22 药理学 癌症研究 计算生物学 癌症 抗体 内科学 免疫学 单克隆抗体 生物
作者
John A. Hartley
出处
期刊:Expert Opinion on Biological Therapy [Informa]
卷期号:21 (7): 931-943 被引量:47
标识
DOI:10.1080/14712598.2020.1776255
摘要

The rationally designed pyrrolobenzodiazepine (PBD) dimers emerged around ten years ago as a new class of drug component for antibody-drug conjugates (ADC). They produce highly cytotoxic DNA cross-links, exploiting a completely different cellular target to the auristatin and maytansinoid tubulin inhibitor classes and a different mode of DNA damage to other DNA interacting warheads such as calicheamicin.The properties which make the PBD dimers suitable warheads for ADCs, and the development of the two main payload structures talirine and tesirine, are discussed. The clinical experience with the twenty PBD dimer-containing ADCs to enter the clinic is reviewed, with a focus on vadastuximab talirine and rovalpituzumab tesirine, both of which were discontinued following pivotal studies, and loncastuximab tesirine and camidanlumab tesirine which are progressing towards approval.Reviewing the clinical efficacy and safety data from almost forty clinical trials of PBD dimer-containing ADCs highlights the complexities and challenges of ADC early clinical development. It enables some conclusions to be made about reasons for failure and suggests strategies to optimise the future clinical development of this promising class of ADCs in a rapidly expanding field.
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