Exploring the Somatic Mutation Landscape of T4N0: A Comparative Perspective on Late Stage II and Stage III Colon Cancer

BACKGROUND: Among the facets of colon cancer pathogenesis is the survival paradox between T4N0 (stage II) colon cancer and anyTN1 (stage III) colon cancer. There are limited genomic studies investigating why a T4N0 disease is deemed worse than stage III colon cancer. OBJECTIVE: We demonstrate a multifaceted approach to unraveling the genomic intricacies of T4N0 colon cancer and how it differs from T123N0 and anyTN1 colon cancer using somatic mutation information. DESIGN: Retrospective study of somatic mutations and their prognostic impact on survival. SETTINGS: Conducted using The Cancer Genome Atlas and National cBioPortal for Cancer Genomics. PATIENTS: We stratified our samples based on TNM staging: T4N0, T123N0, and anyTN1. MAIN OUTCOME MEASURES: We compared mutation frequency between groups using the Fisher exact test at p ≤ 0.05. We performed pathway analysis to map biological networks enriched with somatic mutations. We investigated somatic mutation interaction and validated our results with Kaplan-Meier survival analysis on independent data sets. RESULTS: We observed 30 significantly differentially mutated genes that are unique to T4N0 colon cancer after T123N0 and anyTN1 comparisons. Among these genes, DIDO1, CACNA1B , and ALMS1 showed somatic mutation interaction in a co-occurring pattern with other mutated genes. Pathway analysis revealed ephrin B signaling, nitric oxide signaling, and calcium signaling to be enriched with mutations and contribute to T4N0 pathogenesis. Survival analysis further substantiated our findings. LIMITATIONS: Retrospective study and patient numbers. CONCLUSIONS: There are patterns of somatic mutation in T4N0 colon cancer tumors that are significantly absent in T123N0 and anyTN1 colon tumors. Somatic mutation interaction highlighted the role of DIDO1 , CACNA1B , and ALMS1 in T4N0 pathogenesis, which contained appreciable mutations that were predicted to be severe. Among these genes, DIDO1 was associated with a decrease in survival. See Video Abstract . EXPLORACIÓN DEL PANORAMA DE MUTACIONES SOMÁTICAS DE T4N0: UNA PERSPECTIVA COMPARATIVA DEL CÁNCER DE COLON EN ESTADIO 2 Y 3 AVANZADO ANTECEDENTES: Entre las facetas de la patogénesis del cáncer de colon se encuentra la paradoja de supervivencia entre el cáncer de colon T4N0 (estadio II) y el cáncer de colon anyTN1 (estadio III). Existen pocos estudios genómicos que investiguen por qué la enfermedad T4N0 se considera peor que el cáncer de colon en estadio III. OBJETIVO: Demostramos un enfoque multifacético para desentrañar las complejidades genómicas del cáncer de colon T4N0 y sus diferencias con el cáncer de colon T123N0 y anyTN1 utilizando información sobre mutaciones somáticas. DISEÑO: Estudio retrospectivo de mutaciones somáticas y su impacto pronóstico en la supervivencia. CONFIGURACIÓN: Realizado con el Atlas del Genoma del Cáncer y el National cBioPortal for Cancer Genomics. PACIENTES: Estratificamos nuestras muestras según la estadificación TNM: T4N0, T123N0 y anyTN1. MEDIDAS PRINCIPALES DE RESULTADOS: Comparamos la frecuencia de mutaciones entre los grupos mediante la prueba exacta de Fisher con un valor de p ≤ 0,05. Realizamos un análisis de vías para mapear redes biológicas enriquecidas con mutaciones somáticas. Investigamos la interacción de mutaciones somáticas y validamos nuestros resultados mediante el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier en conjuntos de datos independientes. RESULTADOS: Se observaron 30 genes con mutaciones significativamente diferenciales, exclusivos del cáncer de colon T4N0, tras las comparaciones entre T123N0 y anyTN1. Entre estos genes, DIDO1, CACNA1B y ALMS1 mostraron interacción de mutaciones somáticas en un patrón coexistente con otros genes mutados. El análisis de vías reveló que la señalización de efrina B, la señalización de óxido nítrico y la señalización de calcio estaban enriquecidas con mutaciones y contribuían a la patogénesis de T4N0. El análisis de supervivencia confirmó aún más nuestros hallazgos. LIMITACIONES: Estudio retrospectivo y número de pacientes. CONCLUSIONES: Existen patrones de mutación somática en los tumores de cáncer de colon T4N0 que están significativamente ausentes en los tumores de colon T123N0 y anyTN1. La interacción de mutaciones somáticas destacó el papel de DIDO1, CACNA1B y ALMS1 en la patogénesis de T4N0, que contenía mutaciones apreciables que se predijo que serían graves. Entre estos genes, DIDO1 se asoció con una disminución de la supervivencia. (Traducción—Yesenia Rojas-Khalil )