Discovery and Anti-Inflammatory Activity Evaluation of a Novel CDK8 Inhibitor through Upregulation of IL-10 for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease In Vivo

体内 化学 炎症 药理学 下调和上调 炎症性肠病 细胞因子 IC50型 沃戈宁 癌症研究 体外 免疫学 生物化学 医学 黄芩 疾病 生物 替代医学 中医药 生物技术 病理 基因
作者
Yaoyao Yan,Xing Chen,Yun Xiao,Xiaobao Shen,Zhaoyan Zhang,Chuanbiao He,Jingbo Shi,Mingming Liu,Xinhua Liu
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:65 (10): 7334-7362 被引量:12
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.2c00356
摘要

Increasing the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 (IL-10) level is a promising strategy to suppress the progression of pathogenic inflammation including inflammatory bowel disease (IBD). Since cyclin-dependent kinase 8 (CDK8) inhibition can upregulate IL-10 abundance in activated myeloid-derived dendritic cells, it is considered to be an effective target for IBD treatment. Here, the complete discovery process of a novel CDK8 inhibitor as an anti-inflammatory agent was described. Starting with wogonin, structure-based optimization and structure–activity relationship (SAR) study were comprehensively carried out, and then lead compound 85 (N-(2-ethylphenyl)-5-(4-(piperazine-1-carbonyl)phenyl)nicotinamide) was developed as a potent druglike CDK8 inhibitor upregulating IL-10 both in vivo and in vitro. Also, compound 85 (with CDK8 IC50 = 56 nM, IL-10 enhancement rate 88%) exhibited effective anti-inflammatory activity in an animal model of IBD. These results confirmed that certain CDK8 inhibitor could be used as an effective anti-IBD drug.

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