Assessing Metadynamics and Docking for Absolute Binding Free Energy Calculations Using Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Main Protease Inhibitors

对接(动物) 元动力学 自动停靠 化学 计算化学 分子动力学 生物化学 生物信息学 兽医学 医学 基因
作者
Anastasia Saar,Mohammad Mehdi Ghahremanpour,Julian Tirado‐Rives,William L. Jorgensen
出处
期刊:Journal of Chemical Information and Modeling [American Chemical Society]
卷期号:63 (22): 7210-7218 被引量:8
标识
DOI:10.1021/acs.jcim.3c01453
摘要

Absolute binding free energy (ABFE) calculations can be an important part of the drug discovery process by identifying molecules that have the potential to be strong binders for a biomolecular target. Recent work has used free energy perturbation (FEP) theory for these calculations, focusing on a set of 16 inhibitors of the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 main protease (Mpro). Herein, the same data set is evaluated by metadynamics (MetaD), four different docking programs, and molecular mechanics with generalized Born and surface area solvation. MetaD yields a Kendall τ distance of 0.28 and Pearson r2 of 0.49, which reflect somewhat less accuracy than that from the ABFE FEP results. Notably, it is demonstrated that an ensemble docking protocol by which each ligand is docked into the 13 crystal structures in this data set provides improved performance, particularly when docking is carried out with Glide XP (Kendall τ distance = 0.20, Pearson r2 = 0.71), Glide SP (Kendall τ distance = 0.19, Pearson r2 = 0.66), or AutoDock 4 (Kendall τ distance = 0.21, Pearson r2 = 0.55). The best results are obtained with "superconsensus" docking by averaging the 52 results for each compound using the 4 docking protocols and all 13 crystal structures (Kendall τ distance = 0.18, Pearson r2 = 0.73).
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