Beta-caryophyllene inhibits the permeability of the blood–brain barrier in MPTP-induced parkinsonism

Parkinson's disease (PD) is the second most prevalent neurodegenerative disorder worldwide. Although the precise pathogenesis of PD remains unclear, several studies demonstrate that oxidative stress, inflammation, low levels of antioxidants, and the presence of biomolecules that generate reactive oxygen species can disrupt the blood–brain barrier (BBB) as an essential feature of the disease. This study aimed to test whether agonism to cannabinoid receptor type 2 (CB2) through the administration of β-caryophyllene (BCP) could correct BBB permeability in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) parkinsonism induction model. We conducted a molecular assessment of proteins (immunochemistry and western blot), BBB permeability, and related biomarkers of PD (lipid peroxidation) in the MPTP mouse model of the disease. Expression of zonula occludens (ZO-1) and occludin tight junction (TJ) proteins was dampened in the striatum and substantia nigra pars compacta of mice, while lipid peroxidation and BBB permeability increased in the striatum in the MPTP-treated group, and these effects were reversed under BCP administration. This phytocannabinoid was able to restore protein expression and immunoreactivity of tyrosine hydroxylase (TH), ionized calcium-binding adapter molecule 1 (Iba-1), and glial fibrillary acidic protein (GFAP), as well as nuclear factor-erythroid 2-related factor (NRF2) translocation to the nucleus, and NADPH quinone oxidase 1 (NQO1) expression in mice treated with MPTP. These results highlight the role of CB2 as a therapeutic target for PD, suggesting that its activation may ameliorate PD-related BBB disruption and oxidative stress, reducing the selective death of dopaminergic neurons. La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más prevalente a nivel mundial. A pesar de que se desconoce el mecanismo patogénico exacto de la enfermedad, algunos estudios han demostrado que el estrés oxidativo, la inflamación, bajos niveles de antioxidantes y la presencia de biomoléculas que generan especies reactivas de oxígeno pueden dañar la barrera hematoencefálica (BHE), lo que representa un rasgo esencial de esta patología. Evaluamos si el efecto agonista del beta-cariofileno sobre el receptor cannabinoide de tipo 2 (CB2) podría corregir la permeabilidad de la BHE en un modelo de parkinsonismo inducido por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6 tetrahidropiridina (MPTP). Realizamos un análisis molecular de proteínas (inmunoquímica y western blot), y determinación de la permeabilidad de la BHE y de biomarcadores de EP (peroxidación lipídica) en un modelo murino de la enfermedad inducida por MPTP. La expresión de proteínas de la zonula occludens (ZO-1 y ocludina) disminuyó en el cuerpo estriado y la sustancia negra pars compacta de los ratones, mientras quela peroxidación lipídica y la permeabilidad de la BHE aumentaron en el grupo de animales tratados con MPTP. La administración de beta-cariofileno revirtió estos efectos. Este fitocannabinoide restableció la expresión de proteínas y la inmunorreactividad de la tirosina hidroxilasa, la molécula adaptadora de unión al calcio ionizado 1 (Iba-1) y la proteína ácida fibrilar glial (GFAP), así como la translocación nuclear de NEF2 y la expresión de NADPH quinona oxidorreductasa 1 en ratones tratados con MPTP. Nuestros resultados ponen de manifiesto el papel de CB2 como diana terapéutica en EP. Su activación podría mejorar la alteración de la BHE y el estrés oxidativo asociados con la EP, reduciendo la muerte selectiva de neuronas dopaminérgicas.