Sulfoxide Analogs of TAK-875 as G Protein Coupled Receptor 40 Agonists: Synthesis, Determination of Absolute Configuration and Biological Activity

徐文方 * ,a 张颖杰 * ,a ( a 山东大学药学院药物化学研究所 济南 250012) ( b 山东大学齐鲁医院教育部、卫生部心血管重构与功能研究重点实验室 济南 250012) ( c 山东大学药学院药物分析研究所 济南 250012) 摘要 G 蛋白偶联受体 40 (GPR40)是治疗二型糖尿病的潜在靶点. 本研究首先合成 TAK-875 (1)作为检测 GPR40 激动 活性的对照药物.进一步合成化合物 1 的亚砜类似物 11. 手性制备 HPLC 分离化合物 11 得到光学纯化合物 12 (S, S, 100.0%de)和 13 (R, S, 100.0%de).其绝对构型通过圆二色谱确证.评价化合物 1 (EC 50 ＝84.3nmol•L -1 ), 11 (EC 50 ＝77.5 nmol•L -1 ), 12 (EC 50 ＝76.1 nmol•L -1 ), 13 (EC 50 ＝114.0nmol