t(11;19)(q21;p13) translocation in mucoepidermoid carcinoma creates a novel fusion product that disrupts a Notch signaling pathway

生物 Notch信号通路 粘液表皮样癌 无毛 赫斯1 癌症研究 癌变 唾液腺 激活剂(遗传学) 细胞生物学 染色体易位 分子生物学 融合基因 信号转导 基因 遗传学 生物化学
作者
Giovanni Tonon,Sanjay Modi,Lizi Wu,Akihito Kubo,Amy Coxon,Takefumi Komiya,Kevin M. O’Neil,Kristen Stover,Adel K. El‐Naggar,James D. Griffin,Ilan R. Kirsch,Frederic J. Kaye
出处
期刊:Nature Genetics [Springer Nature]
卷期号:33 (2): 208-213 被引量:506
标识
DOI:10.1038/ng1083
摘要

Truncation of Notch1 has been shown to cause a subtype of acute leukemia, and activation of Notch4 has been associated with mammary and salivary gland carcinomas of mice. Here we identify a new mechanism for disrupting Notch signaling in human tumorigenesis, characterized by altered function of a new ortholog of the Drosophila melanogaster Notch co-activator molecule Mastermind. We cloned the t(11;19) translocation that underlies the most common type of human malignant salivary gland tumor. This rearrangement fuses exon 1 from a novel gene of unknown function at 19p13, termed mucoepidermoid carcinoma translocated 1 (MECT1), with exons 2-5 of a novel member of the Mastermind-like gene family (MAML2) at 11q21 (ref. 3). Similar to D. melanogaster Mastermind and MAML1 (refs. 4,5), full-length MAML2 functioned as a CSL (CBF-1, suppressor of hairless and Lag-1)-dependent transcriptional co-activator for ligand-stimulated Notch. In contrast, MECT1-MAML2 activated transcription of the Notch target gene HES1 independently of both Notch ligand and CSL binding sites. MECT1-MAML2 induced foci formation in RK3E epithelial cells, confirming a biological effect for the fusion product. These data suggest a new mechanism to disrupt the function of a Notch co-activator in a common type of malignant salivary gland tumor.
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