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Venetoclax and hypomethylating agent combination therapy in newly diagnosed acute myeloid leukemia: Genotype signatures for response and survival among 301 consecutive patients

医学 内科学 髓系白血病 净现值1 低甲基化剂 肿瘤科 不利影响 胃肠病学 阿扎胞苷 威尼斯人 白血病 核型 遗传学 基因表达 DNA甲基化 基因 生物 慢性淋巴细胞白血病 染色体
作者
Naseema Gangat,Omer Karrar,Momina Iftikhar,Kristen McCullough,Isla McKerrow Johnson,Maymona Abdelmagid,Mostafa Abdallah,Aref Al‐Kali,Hassan B. Alkhateeb,Kebede Begna,Abhishek Mangaonkar,Antoine N. Saliba,Mehrdad Hefazi,Mark R. Litzow,William J. Hogan,Mithun Vinod Shah,Mrinal M. Patnaik,Animesh Pardanani,Talha Badar,Hemant S. Murthy,James M. Foran,Jeanne Palmer,Lisa Z. Sproat,Nandita Khera,Cecilia Y. Arana Yi,Ayalew Tefferi
出处
期刊:American Journal of Hematology [Wiley]
卷期号:99 (2): 193-202 被引量:11
标识
DOI:10.1002/ajh.27138
摘要

Abstract Venetoclax + hypomethylating agent (Ven‐HMA) is currently the standard frontline therapy for older/unfit patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (ND‐AML). Our objective in the current retrospective study of 301 adult patients (median age 73 years; 62% de novo) with ND‐AML was to identify molecular predictors of treatment response to Ven‐HMA and survival; European LeukemiaNet (ELN) genetic risk assignment was favorable 15%, intermediate 16%, and adverse 69%. Complete remission, with (CR) or without (CRi), count recovery, was documented in 182 (60%) patients. In multivariable analysis, inclusive of mutations only, “favorable” predictors of CR/CRi were NPM1 (86% vs. 56%), IDH2 (80% vs. 58%), and DDX41 (100% vs. 58%) and “unfavorable” TP53 (40% vs. 67%), FLT3‐ ITD (36% vs. 63%), and RUNX1 (44% vs. 64%) mutations; significance was sustained for each mutation after adjustment for age, karyotype, and therapy‐related qualification. CR/CRi rates ranged from 36%, in the presence of unfavorable and absence of favorable mutation, to 91%, in the presence of favorable and absence of unfavorable mutation. At median follow‐up of 8.5 months, 174 deaths and 41 allogeneic stem cell transplants (ASCT) were recorded. In multivariable analysis, risk factors for inferior survival included failure to achieve CR/CRi (HR 3.4, 95% CI 2.5–4.8), adverse karyotype (1.6, 1.1–2.6), TP53 mutation (1.6, 1.0–2.4), and absence of IDH2 mutation (2.2, 1.0–4.7); these risk factors were subsequently applied to construct an HR‐weighted risk model that performed better than the ELN genetic risk model (AIC 1661 vs. 1750): low ( n = 130; median survival 28.9 months), intermediate ( n = 105; median 9.6 months), and high ( n = 66; median 3.1 months; p < .001); survival in each risk category was significantly upgraded by ASCT. The current study identifies genotype signatures for predicting response and proposes a 3‐tiered, CR/CRi‐based, and genetics‐enhanced survival model for AML patients receiving upfront therapy with Ven‐HMA.
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