Physiologically-based pharmacokinetic models to predict drug exposure during pregnancy

As pregnant women are constantly exposed to drugs during pregnancy, either to treat long-term conditions or acute illnesses, drug safety is a major concern for the fetus and the mother. Clinical trials are rarely made in this population due to strict regulation and ethical reasons. However, drug pharmacokinetic (PK) parameters vary during pregnancy with an increase in distribution volume, renal clearance and more. In addition, the fetal distribution should be evaluated with the importance of placental diffusion, both active and passive. Therefore, there is a recent interest in the use of physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modeling to characterize these changes and complete the sparse data available on drug PK during pregnancy. Indeed, PBPK models integrate drug physicochemical and physiological parameters corresponding to each compartment of the body to estimate drug concentrations. This review establishes an overview on the current use of PBPK models in drug dosage determination for the pregnant woman, fetal exposure and drug interactions in the fetal compartment. Comme les femmes enceintes sont constamment exposées à des médicaments lors de la grossesse, que ce soit pour traiter des maladies chroniques ou aiguës, la sécurité du médicament devient primordiale pour le fœtus et la mère. Les essais cliniques sont rarement réalisés sur cette population à cause des régulations strictes et des raisons éthiques. Cependant, les paramètres pharmacocinétiques (PK) varient pendant la grossesse avec une augmentation du volume de distribution, de la clairance rénale, etc. De plus, la distribution fœtale devrait être évaluée étant donnée l'importante diffusion placentaire active ou passive. Par conséquent, il y a un intérêt récent pour l'utilisation des modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie (PBPK) pour caractériser ces changements et compléter les rares données disponibles sur la PK des médicaments pendant la grossesse. En effet, les modèles PBPK intègrent des données physicochimiques des médicaments et les paramètres physiologiques correspondant à chaque compartiment du corps pour estimer les concentrations médicamenteuses. Cette revue établit une vue d'ensemble sur l'usage actuel des modèles PBPK pour déterminer des posologies pour la femme enceinte, l'exposition fœtale et les interactions médicamenteuses dans le compartiment fœtal.