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Development of Nitric Oxide-Donating Netarsudil Derivatives as a Synergistic Therapy for Glaucoma with Reduced Ocular Irritation

化学 一氧化氮 青光眼 体内 药理学 刺激 体外 组合化学 生物化学 有机化学 眼科 医学 生物 生物技术 免疫学
作者
Cunrui Li,Mingchao Zhu,Songqi Liu,Jiaming Zhang,Hui Ye,Chen Zhang,Duorui Ji,Haoyang Tang,Yihua Zhang,Jianbing Wu,Zhangjian Huang
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:67 (18): 16311-16327 被引量:5
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.4c01199
摘要

Based on the synergistic therapeutic effect of nitric oxide (NO) and Rho-associated protein kinase (ROCK) inhibitors on glaucoma, a series of NO-donating Netarsudil derivatives were designed, synthesized, and their activities in vitro and in vivo were evaluated. Among them, (S)-10e released an appropriate amount of NO in aqueous humor in vitro and displayed potent ROCK inhibition. Topical administration of (S)-10e significantly lowered intraocular pressure in an acute ocular hypertension rabbit model and protected retinal ganglion cells in a magnetic microbead occlusion mouse model. A metabolism investigation revealed that (S)-10e released 7a, a metabolite after NO releasing, and 13, an active metabolite of (S)-Netarsudil, in rabbit eyes. Notably, introducing an NO donor moiety attenuated ROCK inhibition-induced ocular irritation in an sGC-independent manner, suggesting that the attenuated conjunctival hyperemia effect of (S)-10e is related to the NO-induced protein S-nitrosation of phosphodiesterase 3A (PDE3A). Overall, (S)-10e is a promising candidate for glaucoma treatment.
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