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Inhibition of nonalcoholic fatty liver disease in mice by selective inhibition of mTORC1

mTORC1型 脂肪生成 非酒精性脂肪肝 毛囊素 转录因子 脂肪肝 甾醇调节元件结合蛋白 化学 癌症研究 生物 内分泌学 生物化学 内科学 胆固醇 信号转导 脂质代谢 PI3K/AKT/mTOR通路 医学 甾醇 疾病 基因
作者
Bridget S. Gosis,Shogo Wada,Chelsea Thorsheim,Kristina Li,Sunhee Jung,Joshua H. Rhoades,Yifan Yang,Jeffrey Brandimarto,Li Li,Kahealani Uehara,Cholsoon Jang,Matthew Lanza,Nathan B. Sanford,Marc R. Bornstein,Sunhye Jeong,Paul M. Titchenell,Sudha B. Biddinger,Zoltàn Arany
出处
期刊:Science [American Association for the Advancement of Science]
卷期号:376 (6590) 被引量:98
标识
DOI:10.1126/science.abf8271
摘要

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH) remain without effective therapies. The mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway is a potential therapeutic target, but conflicting interpretations have been proposed for how mTORC1 controls lipid homeostasis. We show that selective inhibition of mTORC1 signaling in mice, through deletion of the RagC/D guanosine triphosphatase-activating protein folliculin (FLCN), promotes activation of transcription factor E3 (TFE3) in the liver without affecting other mTORC1 targets and protects against NAFLD and NASH. Disease protection is mediated by TFE3, which both induces lipid consumption and suppresses anabolic lipogenesis. TFE3 inhibits lipogenesis by suppressing proteolytic processing and activation of sterol regulatory element-binding protein-1c (SREBP-1c) and by interacting with SREBP-1c on chromatin. Our data reconcile previously conflicting studies and identify selective inhibition of mTORC1 as a potential approach to treat NASH and NAFLD.
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