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PROTAC Linkerology Leads to an Optimized Bivalent Chemical Degrader of Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) Components

PRC2 二价(发动机) 化学 连接器 重组酶 细胞生物学 小分子 生物物理学 蛋白质水解 细胞培养 计算生物学 生物 生物化学 DNA 遗传学 组蛋白 组蛋白H3 基因 重组 金属 有机化学 操作系统 计算机科学
作者
Frances M. Bashore,Caroline A. Foley,Han Wee Ong,Justin M. Rectenwald,Ronan P. Hanley,Jacqueline L. Norris‐Drouin,Stephanie H. Cholensky,Christine A. Mills,Kenneth H. Pearce,Laura E. Herring,Dmitri Kireev,Stephen V. Frye,Lindsey I. James
出处
期刊:ACS Chemical Biology [American Chemical Society]
卷期号:18 (3): 494-507 被引量:29
标识
DOI:10.1021/acschembio.2c00804
摘要

Bivalent chemical degraders, otherwise known as proteolysis-targeting chimeras (PROTACs), have proven to be an efficient strategy for targeting overexpressed or mutated proteins in cancer. PROTACs provide an alternative approach to small-molecule inhibitors, which are restricted by occupancy-driven pharmacology, often resulting in acquired inhibitor resistance via compensatory increases in protein expression. Despite the advantages of bivalent chemical degraders, they often have suboptimal physicochemical properties and optimization for efficient degradation remains highly unpredictable. Herein, we report the development of a potent EED-targeted PRC2 degrader, UNC7700. UNC7700 contains a unique cis-cyclobutane linker and potently degrades PRC2 components EED (DC50 = 111 nM; Dmax = 84%), EZH2WT/EZH2Y641N (DC50 = 275 nM; Dmax = 86%), and to a lesser extent SUZ12 (Dmax = 44%) after 24 h in a diffuse large B-cell lymphoma DB cell line. Characterization of UNC7700 and related compounds for ternary complex formation and cellular permeability to provide a rationale for the observed improvement in degradation efficiency remained challenging. Importantly, UNC7700 dramatically reduces H3K27me3 levels and is anti-proliferative in DB cells (EC50 = 0.79 ± 0.53 μM).
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